第四章、局部晚期頭頸癌的全身性治療
發布日期：2026-06-03
4.1 局部晚期之治療原則
針對不適合手術的大多數局部晚期頭頸癌 (M0)：CCRT (CCRT) 為首選療法。
針對下咽癌與喉癌患者：於CCRT前進行誘導性化療 (Inductive chemotherapy) 能降低後續額外手術之需要，並提高喉部保留率。
4.1.1 局部晚期各癌別建議療法
不同癌別之臨床表現與治療原則不同：
口腔癌：局部晚期仍以手術為主要治療；並按照病理結果決定是否進行放射治療。
鼻咽癌：對放療與化療均高度敏感，這使得非手術治療成為其根治的主要手段。
下咽癌：以誘導化療，接續CCRT為主
| 癌別 | 臨床期別與建議之局部晚期治療 |
口腔癌 (Oral Cavity) |
T3, N0; T1-3, N1-3; T4a, N0-3：
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鼻咽癌 (Nasopharynx) |
T0 (EBV+)-T2, N1或T3, N0, M0：
T3, N1-3或T4, N0-3或T0 (EBV+)-2, N2-3：
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口咽癌 (p16 陰性) |
T3-4a, N0-1：
T1-4a, N2-3：
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口咽癌 (p16 陽性) |
T0-2, N1 (單顆 ≤3 cm)：手術 ± 廓清術、根除性放療或CCRT (category 2B建議)。 T0-2, N1 (單顆 >3 cm 或多顆 ≤6 cm)、T0-2, N2 或 T3, N0-2：
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下咽癌 (Hypopharynx) |
T1-3, N0-3 (需全喉切除之晚期癌症)：
T4a, N0-3：全喉切除手術途徑 ± 術前輔助免疫治療 |
喉癌 (聲門 Glotic larynx) |
T3需全喉切除 (N0-1)：
T3 (N2-3)：CCRT、手術或誘導化療路徑 T4a：手術、甲狀腺切除 ± 術前輔助免疫治療 |
喉癌 (聲門上 Supraglotic larynx) |
T3, N0 (需全喉切除)：
淋巴結陽性 (N+)：CCRT、手術或誘導化療 ± 術前輔助免疫治療 |
篩竇癌 (Ethmoid Sinus) |
T3, T4：
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4.1.2 EBV DNA的臨床監測 (適用於鼻咽癌NPC)
EBV：鼻咽癌的癌變與EBV感染高度相關，因此血漿中的 EBV DNA數量是鼻咽癌重要的預後指標。治療前的高數量、或治療結束後數量未下降至正常值上限以下，均有較高的遠端轉移風險。
目前的臨床研究正探討是否應根據放療後的 EBV DNA 載量來決定是否給予額外的輔助化療 (如 Gemcitabine 或 Capecitabine) 。
4.2 同步放化療CCRT
4.2.1 CCRT之化療藥物選擇
於CCRT中的情境下，Cisplatin仍是不可動搖的基石藥物。
高劑量Cisplatin療法：100 mg/m2 Q3W，共三劑，此療法證據性最足夠。
週劑量Cisplatin療法：為減少毒性，臨床常使用30-40 mg/m2 QW週劑量療法。然而印度研究顯示，術後三週療法在局部控制上具有顯著優勢。臨床團隊應在評估患者耐受性後，優先推薦標準的三週高劑量cisplatin。[16]
替代藥物-Docetaxel：對於不適合使用cisplatin之患者 (如：腎功能受損、聽力下降或PS分數較差)，可考慮單用Docetaxel (15 mg/m2 QW最多七劑)。一篇印度RCT證實，在不適合接受cisplatin的患者中，接受加入docetaxel之CCRT，其兩年DFS比率顯著高於單純做放射治療組別。[17]
4.2.2 Cetuximab應用之限制
EGFR過度表現：鱗狀細胞癌常具有EGFR過度表現 (Overexpression)，且與較差的預後有關。這讓醫學界開始探索：EGFR抗體能否成為晚期患者初步治療的新選擇？
Cetuximab合併放療：對於下咽、口咽及喉癌，合併療法較單獨放療能改善OS。[18]
Cetuximab不建議合併含有cisplatin之CCRT：然而RTOG 0522試驗證實，在Cisplatin與放療中加入Cetuximab 並不會改善生存率或減少復發，反而會顯著增加毒性。[19]
Cetuximab不可作為CCRT中Cisplatin之替代選擇：
針對HPV陽性口咽癌的多項大型試驗 (如RTOG 1016, De-ESCALaTE) 均證實，使用Cetuximab取代Cisplatin會導致生存率顯著下降且復發率倍增。[20][21]
結論：兩試驗共同證實了CCRT中Cisplatin作為放療增敏劑之黃金標準。即使對於EGFR過度表現族群，Cetuximab亦無法取代Cisplatin增強放療效果之地位。
針對上皮喉部與下咽患者。TREMPLIN試驗證實誘導治療後，CCRT中使用Cisplatin相較於換用cetuximab，在喉部功能保留之效果上並無顯著差異。[22]
4.2.3 免疫療法之嘗試 [45]
Pembrolizumab加上CCRT：第三期KEYNOTE-412試驗納入局部晚期頭頸癌患者，比較在CCRT之上加入Pembrolizumab的效果。結果顯示雖然實驗組的mEFS較長，但其 p值為0.0429，未能跨過該試驗預設的統計學門檻 (單側0.0242)。
然而後續追蹤2年結果，其mEFS有達到顯著差異，且這項差異特別在PD-L1 CPS ≥1族群更明顯。因此PD-L1 CPS分數高者，能於CCRT中加入pembrolizumab而獲益。
表4.2 局部晚期之關鍵試驗結果
| 試驗/對照組 | 試驗設計 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| CCRT (Cisplatin QW) -> RT [b] vs. CCRT (Cisplatin Q3W) | 第III期非劣性RCT (印度Tata醫學中心研究) [16] | 300名局部晚期 (第III-IV期) 頭頸癌患者 | 2年LRC: 58.5% vs. 14.6% (HR: 1.76; p=0.014)* mPFS: 17.7 vs. 28.6個月(HR: 1.24; p=0.21) |
| CCRT (Docetaxel QW) -> RT [c] vs. RT alone | 第II/III期RCT, (印度DHANUSH研究)[17] | 356名局部晚期 (第III-IV期) 頭頸癌患者 且不適合接受cisplatin治療 | 2年DFS: 42% vs. 30% (HR: 0.673; p=0.002)* mOS: 25.5 vs.15.3個月 (p=0.035)* |
| Cetuximab + RT [c] vs. RT alone | 第III期 RCT, (NCT00004227)[18] | 424名局部晚期未轉移 (第III-IV期) 之頭頸癌患者 | mLRC: 24.4 vs. 14.9個月 (HR: 0.68; p=0.005)* mOS: 49.0 vs. 29.3個月 (HR: 0.74; p=0.03)* |
| Cetuximab + cisplatin + RT vs. Cisplatin + RT | 第III期RCT, (RTOG 0522) [19] | 630位局部晚期 (第III-IV期) 之頭頸癌患者 | 3年PFS: 61.2% vs. 58.9%, (p= 0.76) 3年OS: 72.9% vs. 75.8%, (p=0.32) |
| Cetuximab + RT vs. Cisplatin + RT | 第III期非劣性RCT, (RTOG 1016)[20] | 849位HPV陽性口咽癌患者 (T1-2N2aN3 or T3-4N0-3) | 5年OS: 77.9% vs. 84.6% (HR: 1.45; p=0.0163)* 5年PFS: 67.3% vs. 78.4% (HR: 1.72; p=0.0002)* |
| Cetuximab + RT vs. Cisplatin + RT | 第III期非劣性RCT (De-ESCA LaTE HPV)[21] | 334位低風險口咽癌 (T3-4N0, T1N1-T4N3) | 2年OS: 89.4% vs. 97.5% (HR: 5.0; p=0.001) 2年復發率: 16.1% vs. 6.0% (p=0.0007) |
| 誘導性TPF*3-> Cetuximab + RT [a] vs. 誘導性TPF*3-> CCRT | 第II期RCT (TREMPLIN) [22] |
116位具備全喉切除指徵的晚期第III-IV期鱗狀上皮喉部與下咽患者 | 3個月喉部保留比率: 92% vs. 95% 3個月喉部功能保留比率: 82% vs. 87% 18個月OS: 89% vs. 92% |
| Pembrolizumab [d] + CCRT vs. CCRT | 第III期RCT (KEYNOTE-412) [45] | 804位局部晚期 (第III-IV期) 之頭頸癌患者 | mEFS: 71.8 vs. 49.8個月(HR 0.79; 95%CI 0.65-0.96)* |
CCRT: concurrent chemoradiotherapy; DFS: disease-free survival; HR: hazard ratio; LRC: local and regional control rate; mOS: median overall survival; RCT: randomized controlled trial. SCC: squamous cell carcinoma.
[a] Cisplatin QW dose: 30-40 mg/m2 IV QW*9 doses.
[b] Docetaxel 15 mg/m2 IV QW*7 doses (maximum)
[c] Cetuximab 400 mg/m2 IV Q2W, then 250 mg/m2 IV Q2W
[d] Pembrolizumab 200 mg IV Q3W (RT前一療程, RT中兩療程, RT後14療程)
4.3 誘導性化學治療 (Induction Chemotherapy)
誘導化學治療之定義：於局部治療 (放療或手術) 前給予化療。
早期試驗的成功：誘導性化療後接續放療，在過往的研究被證實等同手術。進而在局部晚期喉癌與下咽癌患者大量使用，以避免手術之後遺症，並保存其器官功能。
近代實證結果：多項試驗 (如DeCIDE和PARADIGM) 顯示，誘導化療並未在CCRT的基礎上額外提升OS。然而誘導性化療依然有存在的必要，能提高特定子癌別器官保留的可能性。
4.3.1 誘導性化療的歷史發展
1990年代-誘導性PF療法：
1991年，美國退伍軍人事務部 (Veteran affairs) 研究發現，給予局部晚期喉癌患者施打誘導性PF化療接續放療，能達到與全喉切除術相當的存活率。雖然化療組的原發部位復發率較高；但其遠端復發率較手術組低。[23]
1996年，歐洲癌症研究組織主導的試驗-EORTC 24891則探討誘導治療在下咽癌患者之效果，結果顯示相較於手術與放療組，誘導性PF化療接續放療的長期存活率相當。[24]
PF療法劑量：Cisplatin 100 mg/m2 IV on D1, 5-FU 1000 mg IV (24-hrs continuous infusion) on D1-5 Q3W。共三療程。[24]
2000年代初-CCRT的崛起：在強效的CCRT療法問世後，化療何時配合放療成為一大未解的問題。RTOG 91-11試驗因此納入了局部晚期喉癌患者，專門探討CCRT、誘導性PF後RT或是單獨RT這三組間的治療效果。結果顯示三組中喉部保存率最高的為CCRT，其次為誘導性PF，最差為放療。此一結果削弱了誘導療法的必要性，並使CCRT成為晚期喉癌的首選療法。[25]
2007年-Docetaxel加入PF療法 (TPF)：第三期TAX 324臨床試驗，納入第III/IV期鱗狀上皮頭頸癌患者，並探討誘導性PF療法與加上docetaxel與否的效果。結果顯示TPF組別之局部控制率與中位數存活期均顯著較長。[26]
2013-2014年-CCRT上加入TPF誘導療法。兩項RCT: PARADIGM與DeCIDE試驗證實，CCRT前加入TPF誘導療法無法顯著延長長期存活率，反而還會增加嗜中性白血球低下感染風險。這也讓TPF誘導療法的必要性受到質疑。[27][28]
2019年-新種誘導療法GC。NCT01872962試驗證實，於局部晚期鼻咽癌患者CCRT之治療前，給予誘導療法gemcitabine+cisplatin能顯著延長存活率。[29]
4.3.2 誘導性化療在不同子癌別之建議 (局部晚期)
下咽癌與喉癌患者：若符合病灶小於T4a且符合全喉切除術之標準者，前導性化療能作為”喉部保留策略 (Larynx Preservation) “的一部分。NCCN指引列為2A類建議。
聲門癌、聲門上喉癌及下咽癌患者：根據RTOG 91-11試驗的更新數據，前導性化療被NCCN指引列為2A類與2B類建議。
p16陰性及p16陽性口咽癌：不建議。
誘導化療後之治療反應：若誘導化療後達到完全 (CR) 或部分緩解 (PR) ，隨後接受放療往往能避免不必要的喉部切除術，而成功保留發聲功能。且生存率與手術切除組相當。
4.3.3 首選誘導性化療：TPF療法
TPF療法：Docetaxel 75 mg/m2 D1; Cisplatin 75 mg/m2 D1; 5-FU 750 mg/m2 D1-D5 Q3W*2至3個療程。
TPF療法實證：目前誘導化療中的最佳選擇。相較於舊有的PF療法 (Cisplatin + 5-FU)，TPF在無惡化生存率、局部控制率及降低遠端轉移方面均展現了顯著優勢。[25]
累積毒性考量：對於已接受過TPF誘導的患者，後續CCRT時不建議使用高劑量的Cisplatin三週療法，以避免累積毒性導致患者無法完成療程。
4.3.4 替代性誘導性化療：GC療法 (適用鼻咽癌)
GC療法：Gemcitabine 1000 mg/m2 IV D1, D8; Cisplatin 80 mg/m2 D1 IV Q3W共3個療程。
關鍵試驗：NCT01872962試驗比較鼻咽癌患者，於CCRT前接受GC誘導性化療與否。結果顯示接受GC誘導性化療組別之3年RFS與OS均顯著長於單獨CCRT組別。而GC誘導療法之生存獲益，主要來自於對遠端復發之控制，而非降低局部復發。[29]
建議對象：對於EBV相關頭頸癌，NCCN指引給予第一級的建議。
表4.3 誘導性化療關鍵試驗結果
| 試驗/對照組 | 試驗設計 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| 誘導性PF*3 -> RT vs. 手術 -> RT | 第III期RCT (VA trial 268) [23] | 332位第III/IV期鱗狀上皮喉癌患者 | 2年存活率: 68% vs. 68% (p=0.98) 原發復發率: 12% vs. 2% (p=0.001)* 遠端復發率: 11% vs. 17% (p=0.001)* |
| 誘導性PF*3 -> RT vs. 手術 -> RT | 第III期RCT (EORTC 24981) [24] | 194位局部晚期下咽癌患者 | 10年OS: 13.1% vs. 13.8% 10年PFS: 10.8% vs. 8.5% |
| CCRT (Cisplatin) -> RT vs. 誘導性PF -> RT vs. 單獨RT | 第III期RCT (RTOG 91- 11) [25] |
|
2年保喉率: 88% vs. 74% (p=0.005)* vs. 69% (p<0.001)* 2年局部控制率: 78% vs. 61%* vs. 56%* |
| 誘導性TPF*3 -> RT vs. 誘導性PF*3 -> RT | 第III期RCT (TAX 324) [26] | 501位未遠端轉移之第III/IV期鱗狀上皮頭頸癌患者 | 3年預估存活率: 62% vs. 48% (HR: 0.70, p=0.006)* mPFS: 36 vs. 13個月 (HR: 0.71, p=0.004)* 局部復發率: 30% vs. 38% (p=0.04)* |
| 誘導性TPF*2 -> CCRT vs. CCRT | 第III期RCT (PARADIGM) [27] | 145位不適合手術之新診斷頭頸癌患者 | 3年OS: 73% vs. 78% (HR: 1.09; p=0.77) |
| 誘導性TPF*2 -> CCRT vs. CCRT | 第III期RCT (DeCIDE)[28] | 280位未遠端轉移之N2/N3鱗狀上皮頭頸癌患者 | 30個月OS: 75% vs. 73% (HR: 0.92; p=0.70) DFS: 69% vs. 64% (HR: 0.84; p=0.39) |
| 誘導性GC*3 -> CCRT vs. CCRT | 第III期RCT (NCT01872962)[29] | 480位局部晚期 (第III至IVB期) 鼻咽癌患者 | 3年RFS: 85.3% vs. 76.5% (HR: 0.51; p=0.001)* 3年LRFS: 91.8% vs. 91.0% (HR: 0.77) 3年OS: 94.6% vs. 90.3% (HR: 0.43) |
CCRT: concurrent chemoradiotherapy; EORTC: European organisation for research and treatment of cancer; GC: gemcitabine/cisplatin; HR: hazard ratio; LRFS: locoregional recurrence survival; mPFS: median progression-free survival; OS: overall survival; RCT: randomized controlled trial. RFS: recurrence-free survival; TPF: docetaxel/cisplatin/5-FU; VA: veteran affair. *代表具有統計學上之顯著差異
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