第五章：高度晚期與轉移性頭頸癌之治療策略

5.1 高度晚期 (Very Advanced Head and Neck Cancer, VAHNC)

• 區分之必要性：局部晚期與高度晚期/轉移性的差別在於根治性潛在可能性。高度晚期/轉移性是最為棘手的復發性或持續性疾病。

• 高度晚期特色：這類患者往往已經歷過手術、放射治療或化學治療的洗禮，其局部組織血管供應較差，且腫瘤細胞可能已產生多重抗藥性。

• 治療目標：在根治與緩解症狀之間取得精確平衡。

5.1.1 高度晚期頭頸癌 (VAHNC) 定義

高度晚期代表了一組解剖結構複雜、病理行為侵略性強且治療挑戰極大的疾病群組。主要涵蓋了三大核心臨床情境：

• 初次診斷且局部高度晚期的疾病 (T4b期)，意即腫瘤已侵犯至深部解剖構造，如椎前筋膜、顱底、臂神經叢或包圍頸動脈等關鍵血管。或若患者雖非T4b，但存在技術上無法切除的區域淋巴結轉移。

• 患者體質因高齡、多重共病而不適合接受根治性手術。

• 初診時即已發生遠端轉移 (M1) 的病例。

5.1.2 高度晚期且良好體能狀態 (PS 0-1) 之治療

• 對於體能狀態良好且無遠端轉移，但因解剖因素無法切除 (Unresectable) 或不適合手術的患者，CCRT是標準的根治手段。

5.2 高度晚期或轉移性頭頸癌 (M1, 第IV期) 的一線治療

• 首選一線療法之典範轉移：在轉移性頭頸癌治療中，免疫治療 (Immunotherapy) 的加入使得一線療法的治療典範由Cetuximab合併含鉑化療，轉換成免疫療法合併含鉑化療。

• 不同原發位置之治療：高度晚期或轉移性頭頸癌，於不同原發位置間之治療差異不大，皆以全身性免疫組合療法為首選一線治療，唯獨鼻咽癌適用之療法稍有不同。

轉移性頭頸癌常用療法與劑量：(詳細試驗結果見表5.2)

• Cetuximab LD 400 mg/m2 IV, then 250 mg/m2 QW
  (療程結束後，維持劑量 500 mg/m2 IV Q2W直到復發)

• Cisplatin 100 mg/m2 IV D1 or Carboplatin AUC 5 IV D1 Q3W

• 5-FU 1000 mg/m2/d IV D1-D4 Q3W

• Cetuximab LD 400 mg/m2 IV, then 250 mg/m2 QW
  (療程結束後，維持劑量 500 mg/m2 IV Q2W直到復發)

• Cisplatin 75 mg/m2 IV D1

• Docetaxel 75 mg/m2 IV D1 (給藥方便性較5-FU四天療程高)

• Pembrolizumab 200 mg IV D1 Q3W

• Cisplatin 100 mg/m2 IV D1 or Carboplatin AUC 5 IV D1 Q3W

• 5-FU 1000 mg/m2/d IV D1-D4 Q3W

• Toripalimab 240 mg IV D1 Q3W or Tislelizumab 200 mg IV Q3W

• Gemcitabine 1000 mg/m2 IV D1, D8 Q3W

• Cisplatin 100 mg/m2 IV D1 or Carboplatin AUC 5 IV D1 Q3W

• Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W

• Ipilimumab 1 mg/kg IV Q6W

5.2.1 一線療法之歷史演進

• 2008年，Cetuximab與化療合併療法確立：第三期EXTREME試驗證實，於原有的含鉑化療中加入Cetuximab，能顯著延長mOS至10.1個月。此為首個在轉移性頭頸癌一線治療中突破10個月存活瓶頸的試驗，奠定了此療法在隨後十年的標準治療地位。^[30]

• 2016年，二線單獨免疫療法之加入：CheckMate 141與KEYNOTE-040試驗分別證實了 PD-1 抑制劑 (Nivolumab與Pembrolizumab)單藥治療於二線療法的成效。此兩項二線療法的突破，為鉑類耐藥患者提供了顯著的療效與生存獲益。^[32][33]

• 2019年，一線免疫聯合化療的標竿確立：KEYNOTE-048試驗將Pembrolizumab 聯合化療與傳統EXTREME方案進行對照。結果顯示，免疫聯合組的mOS長達14.9個月，顯著優於Cetuximab合併化療組。且在CPS≥1之子族群中，單獨使用pembrolizumab組別之mOS，顯著優於Cetuximab合併化療組。此結果確立了免疫聯合療法作為新一代一線治療標竿，將生存期推升至接近15個月。^[34]

• 2021年，鼻咽癌免疫聯合療法的突破：JUPITER-02試驗證實，針對轉移性鼻咽癌，在標準GP化療中加入免疫藥物Toripalimab能顯著延長PFS。該療法對於鼻咽癌高盛行率的亞洲地區患者，提供一線新的希望。^[35]

• 2023年，雙免疫療法之嘗試：CheckMate 651試驗比較雙免疫療法Nivolumab + Ipilimumab與Cetuximab合併化療組之效果。結果顯示全族群在mOS上無顯著差異；爽免疫療法僅有在CPS ≥ 20之子族群有顯著獲益。然而雙免疫療法的另一項優勢在於，對於具療效之患者，其維持反應期能長達2年半以上。^[36] (詳細試驗結果見表5.2)

5.2.2 免疫檢查點抑制劑之適用考量

• CPS ≥ 1的患者：Pembrolizumab單藥治療是首選之一。儘管其初期反應率可能低於化療組合，但一旦產生反應，其緩解時間通常極其持久，且副作用遠輕於化療。^[34]

• 不論CPS分數 (體能良好者) ：Pembrolizumab 合併Cisplatin/Carboplatin及5-FU的三藥組合，在整體生存率上展現了跨群組的獲益。這對於需要快速縮小腫瘤以緩解症狀 (如疼痛、出血或壓迫) 的患者尤為重要。^[34]

• PD-L1陰性 (CPS < 1) 或體能稍差患者：EXTREME療法或其改良版TPExtreme療法 (Docetaxel取代5-FU) 仍具備其治療地位。^[30][31]

表5.2 轉移性頭頸癌一線療法之關鍵試驗結果

AEs: adverse events; Carbo: carboplatin; Cis: cisplatin; GP: gemcitabine + cisplatin/ carboplatin. NR: not reached; mOS: median overall survival; mPFS: median progression-free survival; RCT: randomized controlled trial; SAEs: serious adverse events; SCCHN: squamous cell carcinoma of head and neck; TRAEs: treatment-related adverse events.

*顯示該項結果於兩組間具有統計學顯著差異。

5.3 復發性或持續性疾病之治療

• 當疾病在先前的照射範圍內復發，或初次CCRT後腫瘤仍持續存在時，後續局部治療的成功率較低。醫療團隊需仔細考量手術切除之可行性，與再放射治療之控制率。

5.3.1 可切除性與救治性手術 (Salvage Surgery) ^[10]

若復發病灶技術上可切除，且患者體能可耐受大型重建手術之執行，手術通常是尋求長期生存的最佳機會。

• 復發手術後的切緣評估極其困難，因為先前的放療會導致組織纖維化 (Fibrosis) 與變色

• 若術後病理顯示存在包膜外侵犯 (ENE) 或切緣陽性，建議應強烈考慮進一步的全身性治療或在特定條件下後，再進像放射治療。

5.3.2 再放射治療 (Re-irradiation, Re-RT) 的風險分層 ^[10]

對於無法手術或拒絕手術的局部復發患者，再照射是唯一的局部控制手段。以下是根據復發風險分層之篩選標準：

• 時間間隔：距離前次放射治療至少需6個月以上，最好超過一年。

• 體能狀態：患者必須具備良好的自我照護能力，並能理解再照射可能導致的嚴重併發症 (如頸動脈破裂、軟組織壞死) 。

• 器官累積暴露劑量：放射治療師需嚴謹考量到患者之前的照射計畫，精確疊加兩次放療對腦幹、脊髓及喉部的累積劑量。

再放射治療技術選擇：

• 強度調控放射治療 (IMRT) 是基礎。

• 質子治療 (Proton-base therapy, PBT)：其物理特性-布拉格尖峰 (Bragg Peak) 允許劑量在到達腫瘤後精準停止，這對於已經接受過大劑量照射的神經構造而言，提供了最後一層保護。

• 立體定位放射治療 (SBRT)：適用於極小體積 (< 25 cc) 的結節狀復發，能以極陡峭的劑量梯度在3至5次內完成照射，減少了患者往返醫院的負擔。

5.3.3 鉑類藥物失效後的二線全身性治療 ^[10]

• 鉑類耐藥/失效 (Platinum-refractory) 定義：對於在接受過含鉑類藥物治療後6個月內出現進展的患者，這被定義為對鉑類耐藥/失效 (Platinum-refractory)。

• 對於這類患者，須根據先前接受過之療法以決定二線選擇：

  • 先前未接受過免疫療法：根據CheckMate 141與KEYNOTE-040第三期試驗結果，Nivolumab或Pembrolizumab之單藥療法，其mOS均顯著長於傳統第二線單藥化療或標靶。此類患者首選為二線單藥免疫療法。

  • 除免疫療法外之二線療法：Afatinib單藥療法。對於不適合使用免疫治療，或是經免疫治療後復發的二線患者，Afatinib是可行的選擇。

表5.3 轉移性頭頸癌後線療法之關鍵試驗結果

mOS: median overall survival; mPFS: median progression-free survival; MTX: methotrexate; SCCHN: squamous cell carcinoma of head and neck; RCT: randomized controlled trial; SAEs: serious adverse events; TRAEs: treatment-related adverse events.

*顯示該項結果於兩組間具有統計學顯著差異。

5.4 原發灶不明之頸部轉移癌 (Occult Primary)^[10]

• 當頸部出現經病理確認的鱗狀細胞癌、腺癌或未分化癌轉移，但經過臨床與影像檢查皆找不到原發位置時，即稱為原發灶不明癌。這在頭頸部癌症中約佔3至5%，且多發生在頸部淋巴結II區或III區。

• 診斷的核心在於找出那極細小的隱匿病灶。首選步驟是進行全身麻醉下的全身檢查，這包括對鼻咽、口咽 (舌根與扁桃腺)、下咽與喉部的直視視診與觸診。指引特別指出，針對病理分型為鱗狀細胞癌的案例，應進行雙側扁桃腺切除術，即使外觀正常，因為隱匿病灶常埋藏於扁桃腺隱窩深處。

5.4.1 生物標記之判讀

在當前的診療流程中，分子標記檢測已成為定位原發灶的導航儀：

• p16陽性：若淋巴結轉移灶為p16陽性，臨床上應將其視為來自口咽的原發癌進行處理，因為HPV相關癌症絕大多數起源於此。放射治療範圍應包含口咽黏膜區。

• EBER (EBV-encoded RNA) 陽性：若EBV原位雜交檢測為陽性，則原發灶幾乎百分之百位於鼻咽。治療方針應完全參考鼻咽癌之治療。

• 腺癌標記：若轉移灶為腺癌，需加做Thyroglobulin與TTF-1檢測。若為陽性，應轉向甲狀腺癌的處置流程；若為陰性且位於頸部下半部 (區IV或V) ，則需高度警惕來自鎖骨以下 (如肺、乳房、腸胃道) 的隱匿病灶。

5.4.2 原發灶不明之治療

• 療法：若最終仍找不到原發灶，建議執行根治性頸部淋巴結清掃術。

• 術後的輔助治療：取決於淋巴結的病理特徵。

  • 若僅有一顆小於3公分且無淋巴膜外侵犯 (ENE) 的淋巴結 (pN1)：可選擇觀察。

  • 若存在多顆轉移或包膜外侵犯：則必須接受CCRT。