第二章、胃癌之臨床表現、診斷與分期評估

2.1 胃癌之臨床表現^[4]

• 早期胃癌患者多無特異性症狀，而當確診時多屬晚期，預後較差。

2.1.1 胃癌常見之症狀表現

常見胃癌症狀：

• 腸胃道非特異性症狀為主。最常見為體重減輕 (62%) 與腹痛 (52%)，其餘包括噁心 (34%)、食慾不振 (32%) 及吞嚥困難 (26%)。

應當懷疑是胃癌之警訊症狀：

• 消化不良 (Dyspepsia) 若伴隨以下任一警訊症狀，建議接受上消化道內視鏡檢查：

• 吞嚥困難

• 不明原因的體重減輕、黑便、血便或不明原因的缺鐵性貧血。

急性併發症表現：

• 胃出口阻塞、吐血或胃穿孔：高達15%初診患者有此類症狀，表示診斷時已為晚期胃癌。

2.1.2 胃癌之初步理學檢查與病史詢問^[6]

• 理學檢查：包括貧血徵象 (皮膚黏膜蒼白、心搏過速)、體重減輕與惡病質。

• 遠端轉移之徵象：

  • Virchow's node：左鎖骨上淋巴結腫大，為轉移性胃癌最常見的徵象。

  • Sister Mary Joseph's node：腹膜轉移造成的臍周皮下轉移結節。

  • Blumer's shelf：直腸指診時觸及的直腸前壁腫塊。由腹膜轉移導致。

• 病史詢問：建議調查病人的各項風險因子與病史，如：高鹽飲食習慣、抽菸習慣、飲酒狀況、家族病史、H. pylori感染病史、維生素B12缺乏性貧血與肥胖等。

2.2 胃癌之檢查診斷流程^[4][6]

2.2.1 胃癌之影像檢查

• 內視鏡超音波 + 電腦斷層 (胸腔、腹部及骨盆腔)：這兩項為確認胃癌臨床分期 (clinical stage) 之關鍵影像。

• 其他建議影像：針對特定患者，需考慮正子電腦斷層 (PET-CT)。

表2.2.1 胃癌術前分期檢查工具之臨床效益與局限

2.2.2 內視鏡切片與診斷

• 內視鏡切片 (Endoscopic biopsy) 為診斷胃癌之黃金指標。

• 檢查目的：確認胃部腫瘤的具體位置，並對臨床上懷疑的惡性病灶進行採樣切片。

• 內視鏡切片採樣原則：建議進行多點切片 (通常為6至8顆)，以確保足夠的檢體組織進行組織學與分子生物學解讀。

• 內視鏡切片報告須包含：

  • 胃內部解剖位置：判定腫瘤位於賁門、胃底、胃體、胃竇或幽門。

  • 相對空間關係：腫瘤與胃食道交界處 (EGJ) 的相對空間關係。將影響後續以食道癌或是以胃癌方式來治療。

2.2.3 胃癌的病理學報告

胃切除手術切片的病理報告，必須包含以下項目，關係到準確的分期：

• 腫瘤的解剖學中心點及其與胃食道接合處 (Gastroesophageal junction, EGJ) 的精確距離，並說明腫瘤是否跨越或侵犯EGJ。

• 腫瘤的Lauren組織學型態 (腸型、瀰漫型或混合型)。

• 病理T分期 (腫瘤浸潤深度)

• 病理組織學惡性度 (分化程度)

• 手術後的切緣狀態 (R0/R1/R2)。R0：完全切除；R1：顯微鏡下殘留癌細胞；R2 ：肉眼可見殘留癌細胞

• 有無淋巴血管侵犯及神經周圍侵犯

• 區域淋巴結回收總數及陽性轉移淋巴結數

若腫瘤侵犯食道胃接合處，須依其腫瘤解剖學中心點判定為胃癌或是食道癌。後續之治療將有所不同。

• 歸類為胃癌：腫瘤中心點位於近端胃部深入> 2公分處。此外，完全位於胃賁門部內且未侵犯 EGJ 的癌症，一律歸類為胃癌。

• 歸類為食道癌：若腫瘤侵犯食道胃接合處，且其腫瘤中心點位於近端胃部 ≤ 2 公分處，需歸類於食道癌以進行TNM分期。

2.2.4 胃癌之分型^[4]

傳統的組織學分型：

• 按照組織學型態，胃癌可被分為三大組織學亞型：

  • 腸型 (Intestinal type，約佔50%)：具有類腺體結構的腫瘤

  • 瀰漫型 (Diffuse type，約佔30%)：為黏附性癌(poorly cohesive carcinoma) 則傾向於呈現更明顯的細胞散在性，並具有細胞內黏液 (intracellular mucin)

  • 混合型 (Mixed type，約佔20%)：同時存在腸型與瀰漫型細胞之特徵。

分子分型：

• 然而相較於組織學分型或解剖學位置，由基因分析推導出的分子亞型 (molecular subtypes)，更能準確反映出腫瘤的病理生理學特徵。

表2.2.4 胃癌之分子分型

CIN: chromosomal Instability; EBV: Epstein-Barr virus; GS: genomically stable; ICI: immune checkpoint inhibitor; MSI: microsatellite instability.

2.3 胃癌之免疫染色學與分子檢測^[6]

生物標記建議使用免疫組織化學法 (IHC, immunohistochemistry)、DNA/RNA原位雜交法 (In-situ hybirdization, ISH)、或特定基因之DNA PCR。特定之生物標記為轉移性胃腺癌治療前之必要檢測，將影響患者能使用的標靶/免疫治療藥物。以下是個別之檢測建議：

• 有胃癌患者均建議監測MSI/MMR (Microsatellite instability/ Mismatch repair) 之存在

• 針對無法切除局部晚期、復發或轉移性胃腺癌：建議檢測HER2與Claudin 18.2之表現、以及PD-L1之表現分數 (如Combined positive score, CPS或Tumor area positivity, TAP)。

2.3.1 HER2 (ERBB2) 檢測與評分

HER2檢驗建議先測IHC，若IHC結果2+再進行ISH加以驗證。

• IHC檢驗判定：若IHC結果為模稜兩可的2+，必須加做ISH進行驗證；而若IHC結果為3+(陽性)或 0/1+(陰性)，則不需要進行ISH驗證。

• IHC檢驗之標準與乳癌不同：因為胃癌有顯著的腫瘤異質性及特有的基底側 (Basolateral) /側邊 (Lateral) 細胞膜著色，需針對手術與切片分別制定了不同的著色細胞比例切點。

• ISH檢驗結果判定：若結果顯示HER2:CEP17比值 ≥ 2.0，或單個細胞內平均HER2拷貝數 ≥ 6.0，則判定為ISH陽性；若皆否則為陰性。

表2.3.1 胃腺癌專屬HER2免疫組織化學法 (IHC) 之評分與判定標準

2.3.2 Claudin 18.2 (CLDN18.2) 檢測

• 建議透過免疫組織化學法檢測CLDN18.2表現量。

• CLDN18.2 陽性的判讀標準：在手術或切片檢體中，必須有 ≥ 75%的存活腫瘤細胞展現中等至強烈 (IHC強度為2+或3+) 的完整細胞膜染色，判定相當嚴格。若染色強度2+/3+的腫瘤細胞比例 < 75%，則判定為陰性，這類患者無法從Zolbetuximab治療中獲益。

2.3.3 MSI/MMR檢測

• MSI判讀：利用PCR或NGS檢測特定微衛星標記。

  • MSI-High (MSI-H)：≥ 30%的標記物呈現突變不穩定。

  • MSI-Low (MSI-L)：僅1~29%不穩定；

  • MSS (微衛星穩定)：無任何標記物不穩定。

• MMR IHC判讀：檢測MLH1、PMS2、MSH2、MSH6四種錯配修復蛋白。

  • Proficent MMR (pMMR)：四種蛋白的細胞核染色均無缺失。

  • Deficent MMR (dMMR)：若任一或多個MMR蛋白出現核表達缺失。

2.3.4 PD-L1檢測

• 檢體標準：使用抗體進行檢測，且玻片上須含 ≥ 100 個活腫瘤細胞。

• CPS (Combined positive score)：評估PD-L1染色細胞之數量比，其計算公式如下：

  • CPS = (PD-L1陽性細胞數，包括癌細胞、淋巴細胞與巨噬細胞) / (可評估之存活腫瘤總數) * 100。

  • 若CPS ≥ 1，判定為PD-L1表達陽性。但特定試驗的受益族群可能為CPS CPS ≥ 1或是≥ 10，免疫療法之使用須按照各項適應症進行評估。

• TAP (Tumor area positivity)：評估PD-L1染色細胞所佔的面積比，其計算公式如下：

  • TAP = (PD-L1陽性細胞所佔之面積，包含腫瘤、淋巴、巨噬、組織、網狀樹突、中性球與漿細胞) / (總腫瘤面積) *100%

  • 若 ≥ 1%視為陽性。但與CPS相同，其數值切點須按照適應症進行判斷。

• 臨床替代共識：臨床研究證實，TAP與傳統CPS評分具有極佳的臨床一致性，在藥物選擇上 (如 Tislelizumab一線治療) 時，兩者可完全相互替代。

2.3.5 其他少見生物標記檢驗

• 包括BRAF V600E突變 (VE1 IHC或PCR檢測)、NTRK 1/2/3融合基因 (IHC篩檢、FISH或NGS驗證) 及RET融合基因等，為晚期患者提供多靶點之治療選擇。

• 液態切片 (Liquid Biopsy)：若遇到患者標本量不足、或患者身體狀況不佳無法承受侵入性切片時，可考慮經CLIA認證的實驗室檢測血液中的循環腫瘤DNA (ctDNA)。ctDNA多基因檢測能敏銳偵測腫瘤釋放至血液中的基因突變、擴增、以及基因融合，提供個體化用藥依據。

2.4 胃癌之分期

2.4.1 胃癌TNM分期系統定義^[7]

胃癌分期按照AJCC第八版之TNM分期。T分期以腫瘤侵犯深度為準；N則代表周邊淋巴結的侵犯數量與程度，M則表示遠端器官轉移之存在與否。

• T2/T3之判定：若腫瘤已穿透固有肌層，並向外延伸至胃結腸韌帶 (Gastrocolic Ligament) 、胃肝韌帶 (Gastrohepatic Ligament) 、大網膜或小網膜，但尚未穿破覆蓋於這些結構表面的臟器腹膜，仍應歸類為T3分期。

• T4a判定：若一旦發生內臟腹膜破裂或穿孔，則歸類為T4a。

• 鄰近結構侵犯 (T4b) 之定義：鄰近結構包括脾臟、橫結腸、肝臟、橫膈、胰臟、腹壁、腎上腺、腎臟、小腸以及後腹腔。

• 食道與十二指腸侵犯判定：腫瘤沿著壁內側延伸至十二指腸或食道，不視為侵犯鄰近結構，其T分期應以胃、十二指腸或食道中，受侵犯最深處的解剖學深度為準。

表2.4.1a 胃癌TNM分期定義

• 胃癌分期解釋：依據患者治療階段分為：臨床分期 (cTNM，用於初診未接受手術患者)、病理分期 (pTNM，用於直接接受手術切除且未行術前治療的患者) 及術前輔助治療後病理分期 (ypTNM，用於接受術前輔助療法後進行手術的患者)。

表2.4.1b 胃癌臨床分期/術後病理分期之定義

2.4.2 胃癌期別與臨床預後

胃癌分期按照其適合的治療模式選擇，可分為三大階段。

• 侷限期 (localized disease, stage I)：

  • 腫瘤範圍：侷限於胃部組織且尚未侵犯漿膜層之胃癌，僅佔初診患者約13%。

  • 預後與治療：此階段患者接受手術切除，約有75%的五年存活率。而對於僅侷限在黏膜的早期胃癌，接受內視鏡切除術的治癒率高達九成。

• 局部進展期 (locally advanced disease, stage II-III)：

  • 腫瘤範圍：腫瘤已侵犯至漿膜層或甚至擴散到鄰近的淋巴結。佔初診患者約15~25%

  • 預後與治療：復發風險較侷限期為高，建議除了手術外，需於術前、術後進行輔助性化療/免疫療法 (圍術期療法)。

• 轉移性疾病 (metastatic disease, stage IV)：

  • 腫瘤範圍：已存在遠端轉移之胃癌，佔初診患者的多數 (35~60%)。

  • 預後與轉移模式：此階段患者預後相當差，五年存活率小於10%。常見的轉移器官依序為腹膜 (32-46%)、肝臟 (26-48%)與遠端淋巴結 (11-20%)。