第四章、區域性胃癌之全身性療法
發布日期：2026-07-13
本章目錄
4.1 區域性胃癌治療原則[6]
適用對象：區域進展期 (第II期或更高期，或區域淋巴結轉移N+) 的可切除胃癌患者。
圍術期療法之核心觀念：此類患者若僅接受外科手術，其術後復發率極高。多項研究證實，加上圍術期全身性療法 (組合化療或免疫治療) 能顯著提升根除性切除率 (R0切除率)，並延長患者存活期。
手術後決策關鍵：手術後之病理期別與切緣狀態 (R分級)，將決定術後建議之療法。
4.1.1 手術後切緣狀態評估[6]
手術切緣R分級 (Resection Margin Status)：是國際抗癌聯盟 (UICC) 訂定的手術切緣 (安全距離) 狀態分級，主要用於評估手術切除範圍是否足夠，並進一步判斷是否需要後續之輔助療法。
R0 (完全切除)：顯微鏡下顯示手術切緣完全沒有癌細胞殘留。
R1 (顯微鏡下殘留)：肉眼看好像切乾淨了，但顯微鏡下切緣有癌細胞殘留。
R2 (肉眼可見殘留)：手術當下就發現腫瘤侵犯太深或轉移，肉眼就能看到沒辦法切乾淨的殘留腫瘤在體內。
表4.1 圍術期療法選擇考量
| 臨床期別 | 一線療法 | 病理切緣狀態/病理期別 | 術後輔助療法 |
| cT1b胃癌 | 手術 | R0且pT1bN0; pT2N0 | 追蹤 |
| R0且pT3-4N0; pT0-4N+ | 術後輔助化療 | ||
| R1-R2切緣 | 同步放化療 | ||
| cT2-T4, N0-3且可切除之胃癌 | 術前輔助化療 (圍術期) -> 手術 | R0切緣 | 術後輔助化療 (圍術期) |
| R1-R2切緣 | 同步放化療 或 再切除手術 | ||
| 臨床期別 | 一線療法 | 放化療後再分期結果 | 接續療法 |
| cT2-T4, N0-3但不可切除之胃癌 | 同步放化療 | 手術可切除 | 手術 -> 免疫輔助療法 |
| 手術不可切除 | 全身性療法 (見第五章) |
4.2 圍術期全身性療法 (Perioperative Systemic Therapy)
圍術期療法定義：包含術前輔助 (Neoadjuvant) 與術後輔助 (Adjuvant) 的全身性療法，是局部晚期胃癌患者的標準首選療法 (Category 1)。[6]
4.2.1 圍術期化療 (Perioperative Chemotherapy)
傳統ECF療法 (Epirubicin + Cisplatin + 5-FU) (已非首選療法)
第三期MAGIC試驗納入非轉移性第二期以上胃或EGJ腺癌患者，並比較圍術期ECF療法 (Epirubicin、Cisplatin、5-FU 術前3次+術後3次) 與單獨手術之治療效果。結果顯示ECF療法的加入能顯著延長PFS與OS之中位數。[19]
FLOT療法 (5-FU + LV + Oxaliplatin + Docetaxel) (體能狀況良好之首選療法)
FLOT療效優於ECF：FLOT4試驗比較圍術期使用FLOT與傳統ECF療法之療效差異。結果顯示FLOT相較於傳統的ECF能顯著延長存活期中位數，使得FLOT成為體能狀態良好患者的標準圍術期選擇。[20]
毒性較高：須注意較高比率的嗜中性球低下與腹瀉。
替代性療法FOLFOX：對於年齡較大或體能較差的患者，通常優先選擇毒性較輕的FOLFOX療法。但此項建議為基於臨床經驗與其他癌別試驗外推之結果。[6]
Cisplatin/5-FU療法：ACCORD 07試驗證實即使不使用Docetaxel，圍術期給予Cisplatin/5-FU雙藥療法相較於單純手術，仍能顯著改善存活率。[21]
表4.2.1 圍術期化療之關鍵試驗結果
| 試驗/對照組 | 試驗設計 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| 圍術期ECF療法 vs. 單獨手術 | 第III期RCT (MAGIC試驗)(1:1)[19] | 503位非轉移性第二期以上之EGJ或胃腺癌患者 | 5年OS: 36% vs. 23% (HR: 0.75; p=0.009)* 5年PFS: 30% vs. 17% (HR: 0.66; p<0.001)* |
| FLOT療法 vs. ECF/ECX療法 | 第III期RCT (FLOT4試驗)(1:1)[20] | 716位可手術切除的局部進展期 (≥cT2或N+) 胃或EGJ腺癌 | mOS: 50 vs. 35個月 (HR: 0.77; 95%CI: 0.63-0.94)* pCR: 16% vs. 6% 因副作用住院率: 25% vs 26% |
| 圍術期 Cisplatin + 5-FU vs. 單純手術 | 第III期RCT (1:1) (FNCLCC ACCORD 07試驗)[21] | 224位食道下端/EGJ/或胃腺癌患者 | 5年OS: 38% vs. 24% (HR: 0.69; p=0.02)* 5年PFS: 34% vs. 19% (HR: 0.65; p=0.003)* |
| ECF/ECX療法劑量 (Q3W，術前3週期 + 術後3週期)[19] | |||
Epirubicin: 50 mg/m2 IV bolus on D1 Cisplatin: 60 mg/m2 IV on D1 5-FU: 200 mg/m2/day CIF with portable infusion pump on D1-D21 or Capecitabine 625 mg/m² PO BID on D1-D21 |
|||
| FLOT療法劑量 (Q2W，術前4週期 + 術後4週期)[20] | |||
Docetaxel: 50 mg/m2 IV on D1 Oxaliplatin: 85 mg/m2 IV on D1 Leucovorin: 200 mg/m2 IV on D1 5-FU: 2600 mg/m2 CIF for 24-hrs on D1 |
|||
| Cisplatin/5-FU療法劑量 (Q28D，術前2-3療程，術後3-4療程)[21] | |||
Cisplatin: 100 mg/m2 IV on D1 5-FU: 800 mg/m2/day CIF on D1-D5 |
|||
EGJ: esophagogastric junction; HR: hazard ratio; OS: overall survival; pCR: pathological
complete response; RCT: randomized controlled trial. *表示統計學上具顯著差異
4.2.2 圍術期化療聯合免疫療法
圍術期免疫療法建議：
免疫療法加入時機：最佳為術前輔助 (Neoadjuvant) + 術後輔助 (Adjuvant) 療法並協同化療給予，術後再接續半年至一年的維持期免疫治療。若僅在術後單純加入免疫聯合化療，則療效不彰。
搭配之化療將影響加成療效：同樣是圍術期免疫療法 + 化療，搭配FLOT療法能讓免疫療法的加入有顯著之生存期延長；但若搭配Cisplatin基底化療則無法顯著延長存活期。目前首選之搭配組合為FLOT + durvalumab。其他種化療療法可能無法達到等同效果。
關鍵試驗結果：
圍術期FLOT療法 + Durvalumab (成功)：MATTERHORN試驗納入可切除之胃或EGJ腺癌患者，並比較圍術期FLOT療法加上免疫療法藥物Durvalumab與否的效果。
實證結果：圍術期加入Durvalumab可2年EFS與OS比率顯著延長，且兩組3至4級不良反應發生率相當。[22]
應用限制：本試驗收納的PD-L1 TAP < 1%的次族群僅有10%，且其療效與對照組相比未有顯著差異。故此組合療法僅限於PD-L1 TAP ≥ 1%使用。
圍術期Cisplatin為基底之化療 + Pembrolizumab (失敗)：另一項KEYNOTE-585試驗同樣評估了此類圍術期策略，但該試驗以Cisplatin基底之化療作為主要搭配，僅少數患者搭配FLOT療法。結果顯示Pembrolizumab聯合化療雖然能顯著提升pCR比率，但未能顯著提升EFS。(因試驗預設之統計顯著臨界值較嚴格，故雖p<0.05仍判定未達顯著)[23]
術後輔助性化療 + Nivolumab (失敗)：ATTRACTION-5試驗納入可切除之胃或EGJ腺癌患者，並比較術後輔助性化療加上Nivolumab一年與否之效果。結果顯示術後輔助性Nivolumab的加入，無法顯著延長三年RFS。[24] (詳見表格4.3)
4.2.3 dMMR/MSI-H患者之圍術期免疫療法
疾病生理特徵：局部晚期胃癌患者中約5-10%帶有dMMR/MSI-H。此類腫瘤細胞因為DNA錯配修復蛋白 (包括MLH1、PMS2、MSH2或MSH6) 的缺乏，在細胞複製過程中會產生大量基因突變，進而使細胞表面表達大量抗原，造成此類胃癌對於免疫檢查點抑制劑極度敏感。
避免常規化療：這類患者若接受傳統輔助化療不僅無顯著生存益處，還可能因為毒性導致存活期較單純手術為短。[4]
Nivolumab + Ipilimumab雙免疫療法：GERCOR NEONIPIGA試驗納入帶有dMMR/MSI-H之局部可切除胃癌/EGJ腺癌患者，使用雙免疫療法能達到近60%的pCR，且長期生存率極佳。[25]
Tremelimumab + Durvalumab雙免疫療法：INFINITY試驗也證實在此類病人給予術前雙免疫療法，能達到整體60%的pCR。然而分群分析顯示對於T4期患者緩解效果極差 (17%)，代表純免疫療法於大範圍之晚期胃癌之使用仍需謹慎評估。[26]
NCCN指引目前將Nivolumab + Ipilimumab，或Pembrolizumab單藥列為此亞群局部晚期患者術前輔助/圍術期的Category 2A推薦療法。
表4.2.2 圍術期免疫療法之關鍵試驗結果
| 試驗/對照組 | 試驗名稱 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| 圍術期FLOT療法 + Durvalumab vs. 圍術期FLOT療法 + 安慰劑 | 第III期RCT (MATTERHORN試驗)(1:1)[22] | 948位臨床II-IVA期可切除之胃或EGJ腺癌患者 (90%患者為PD-L1 TAP ≥ 1%) | 2年EFS: 67.4% vs. 58.5% (HR:0.71; p<0.001)* 2年OS: 75.7% vs. 70.4% (HR: 0.67; p=0.03* [PD-L1 TAP < 1%] 2年EFS HR: 0.77 (0.40-1.46) |
| 圍術期Cisplatin為基底之化療+ pembrolizumab vs. Cisplatin為基底之化療 | 第III期RCT (KEYNOTE-585試驗) (1:1)[23] | 804位局部晚期可切除的胃腺癌或EGJ腺癌 | mEFS: 44.4 vs 25.3個月(HR: 0.81; p=0.0198) mOS: 60.7 vs. 58.0個月(HR: 0.90; p=0.174) G3-4 TRAEs: 78% vs. 74% |
| 限dMMR/MSI-H患者適用療法 | |||
術前Nivolumab + Ipilimumab -> 手術 -> 術後Nivolumab 輔助治療 |
第II期單臂試驗 (GERCOR NEONIPIGA試驗)[25] | 32位dMMR/MSI -H且無遠端轉移之可切除胃或EGJ腺癌患者 | pCR: 58.6% 4年OS: 84.1% G3-4 TRAEs: 19% |
| 術前Tremelimumab Durvalumab (T300D療法)-> 根除性手術 | 第II期單臂試驗 (INFINITY試驗) [26] | 15位dMMR/ MSI-H且EBV陰性之可切除胃/EGJ腺癌患者 | pCR: 60% T2-T3患者pCR: 89%; G3-4 TRAEs: 16.7% |
| 圍術期與化療合併之免疫療法劑量 | |||
| Durvalumab 1500 mg IV Q4W (術前2週期+術後2週期+維持期10週期) | |||
| 雙免疫療法劑量 | |||
[Nivo+Ipi]
[T300D]
|
|||
dMMR/MSI-H: deficient mismatch repair/microsatellite instability-high; EGJ: esophagogastric junction; G3-4 TRAEs: grade 3-4 treatment-related adverse events; HR: hazard ratio; OS: overall survival; pCR: pathological
complete response; RCT: randomized controlled trial. *表示統計學上具顯著差異
4.3 術後輔助性療法 (Adjuvant Therapy)
胃切除手術後的輔助治療考量：包含術後病理分期、淋巴結受累狀態、切緣狀態、區域淋巴結廓清手術的程度 (D1或D2) 以及是否曾接受過術前輔助性化療。
D2淋巴結廓清術的影響：多項試驗證實若淋巴結廓清完全，術後再接受放射治療對於局部治療效果無幫助。也就是D2手術開乾淨，術後化療即可，不必加放療。[29][30]
4.3.1 術後狀態評估與術後治療選擇[6]
尚未經過術前輔助療法的患者：須按照手術切緣狀態與病理分期結果 (pTNM stage)，來決定後續的建議療法。
已經術前輔助療法 (Neoadjuvant) 的患者：則按照手術切緣狀態決定後續治療方法。
表4.3.1 術後狀態與建議之術後輔助療法 (Adjuvant therapy)
| 切緣狀態 | 病理分期結果 | 建議術後療法 (Adjuvant Therapy) |
| 直接行根除性胃切除手術患者 (未經術前輔助療法) | ||
| R0切緣 | pTis; pT1aN0; 表層pT1b | 觀察追蹤 |
| 深層pT1b; pT2N0 | 觀察追蹤 或 以5-FU為基底的同步放化療 | |
| pT3-4N0; pT0-4N+ | 術後輔助化療 或 以5-FU為基底的同步放化療 | |
| R1切緣 | 以5-FU為基底的同步放化療 | |
| R2切緣 | 以5-FU為基底的同步放化療或 晚期全身性療法 | |
| 經術前輔助療法 (Neoadjuvant) 並接受根除性胃切除手術患者 | ||
| R0切緣 | 術後輔助療法 (Adjuvant therapy) | |
| R1切緣 | 以5-FU為基底的同步放化療 或 再切除手術 | |
| R2切緣 | 以5-FU為基底的同步放化療 或 晚期全身性療法 | |
4.3.2 未接受過術前輔助性化療患者
術後輔助化療 (Adjuvant Chemotherapy)：
適用對象：經D2淋巴結廓清術後之第II-III期胃癌患者。
實證依據：CLASSIC試驗納入經標準D2淋巴結廓清的第II-III期胃癌患者，證實術後6個月的輔助性化療CAPOX (Capecitabine + Oxaliplatin)能顯著延長存活率。此試驗使得上述化療組合成為D2淋巴結廓清的術後標準療法。[27]
術後化療合併放療 (Adjuvant Chemoradiotherapy)
適用對象：淋巴結未徹底廓清 (D1或D0廓清術) 且pT3-T4或pN+的患者：
實證依據：INT-0116試驗顯示，此類族群給予術後同步放化療能顯著改善存活率中位數，使其成為此類患者之標準療法 (Category 1建議)。但由於該試驗的5-FU每日推注療法 (bolus) 毒性極高，建議改用持續靜脈輸注5-FU或口服Capecitabine。[28]
CCRT不適用經D2淋巴結廓清患者：另兩項試驗ARTIST與ARTIST II則納入已接受胃切除術與標準D2淋巴結廓清的第II-III期胃癌患者，並於不同類型的輔助化療加上放療。結果卻顯示額外添加術後輔助放療無顯著生存獲益。故這類手術開得徹底的患者給予標準雙藥化療即可。[29][30]
4.3.3 接受術前輔助化療後手術之患者
對於經術前輔助治療並完成了R0切除的胃癌患者，應繼續接手術後輔助化學治療 (Adjuvant chemotherapy)。 (Category 1建議)
但若術後病理證實切緣陽性 (R1/R2) 且無遠端轉移，在術前未曾接受過放療的前提下，建議進行術後同步化放療，或考慮針對R1切緣進行再次外科手術切除。
術後免疫療法 (Adjuvant Immunotherapy)
與化療聯合治療的挫敗：ATTRACTION-5試驗嘗試在D2術後的第三期患者中，於輔助化療上加入Nivolumab，但未能顯著改善患者的RFS。故對於D2廓清術後的第三期患者，術後不建議常規合併免疫檢查點抑制劑。[24]
EGJ腺癌與高危殘留病灶的例外：CheckMate 577試驗納入對經標準術前輔助化放療，但術後病理報告顯示具殘餘病灶之高危險群，術後給予Nivolumab單藥輔助治療 (最長1年)。結果顯示Nivolumab的加入可顯著倍增無病生存期，這樣的結果與胃癌不同。[31]
表4.3 術後輔助療法之相關試驗結果
| 試驗/對照組 | 試驗名稱 | 納入族群 | 關鍵結果 |
術後CAPOX輔助化療 (最長6個月) vs. 觀察 |
第III期RCT (CLASSIC試驗)(1:1)[27] | 1035位已接受標準D2胃切除術、病理分期為第II-IIIB期的進展期胃癌患者 | 3年DFS: 74% vs 59% (HR: 0.56; p<0.0001)* 3年OS: 83% vs. 78% (後兩組HR: 0.72; p=0.0493)* |
| 術後同步放化療 (5-FU + LV) vs. 術後觀察 | 第III期RCT (INT-0116試驗)(1:1)[28] | 559位≥ T3或N+經手術達R0之胃癌患者 (90%淋巴結手術是D0/D1廓清) | mOS: 36 vs. 27個月 (p=0.046)* mRFS: 27 vs. 19個月 (p<0.001)* |
| 術後輔助XP + 放療 vs. 術後輔助XP | 第III期RCT (ARTIST試驗) (1:1)[29] | 458位經胃切除術及D2淋巴結廓清之胃腺癌患者 | 3年DFS: 78.2% vs. 74.2% (p=0.0862) [N+次族群] 3年DFS: 78% vs. 72% (p=0.0365)* |
| 術後輔助TS-1 vs. 術後輔助SOX療法 vs. 術後輔助SOX + 放療 | 第III期RCT (ARTIST II試驗)(1:1:1)[30] | 546位已接受標準D2手術廓清、且病理淋巴結轉移陽性的胃腺癌患者 | 3年DFS: 64.8% vs. 74.3% vs. 72.8% (後兩組HR: 0.971; p=0.879) |
| 術後輔助性化療 + Nivolumab vs. 術後輔助性化療 | 第III期RCT (ATTRACTION-5試驗) (1:1)[24] | 755位第IIIA-C期胃腺癌或EGJ腺癌經胃切除手術患者 | 3年RFS: 68.4% vs. 65.3% (HR: 0.90; p=0.44) TRAEs相關停藥比率: 9% vs. 3% |
| 術後輔助單藥Nivolumab (最長1年) vs. 安慰劑 | 第III期RCT (CheckMate 577試驗)[31] | 794位經術前輔助化放療與根除性手術但未達pCR之食道或EGJ腺癌患者 | mDFS: 22.4 vs. 11.0個月 (HR: 0.69; p<0.001)* mOS: 51.7 vs 35.3個月 (HR: 0.85; p=0.1064) |
| 術後輔助療法之療程與劑量 | |||
[XP] (每療程21天，共6療程)
[SOX] (每療程21天，共6個月)
[CAPOX] (每療程21天，共6個月)
[Nivolumab] (至多給一年)
|
|||
DFS: disease-free survival; EGJ: esophagogastric junction; HR: hazard ratio; OS: overall survival; RCT: randomized controlled trial. RFS: relapse-free survival; *表示統計學上具顯著差異
4.4 無法手術切除之胃癌患者治療
4.4.1 同步放化療 (Concurrent Chemoradiation)
適用對象：局部晚期病灶且無遠端轉移，但無法手術切除或不適合手術之胃癌患者。建議給予同步放化療以爭取局部控制及潛在的後續切除機會。
同步放化療之化療藥物組合：建議以5-FU為基底的雙藥療法，如FOLFOX療法或5-FU+ Cisplatin。這些化療組合來自食道癌及EGJ腺癌的成熟經驗外推適用至胃癌。
FOLFOX：ACCORD17試驗納入無法切除之食道癌患者，並證實同步放化療中FOLFOX與Cisplatin + 5-FU療法相比之療效相當但耐受性更佳。[32]
表4.4 無法手術患者受根治性放化療之關鍵試驗
| 試驗/對照組 | 試驗名稱 | 納入族群 | 關鍵結果 |
FOLFOX*6療程 + RT vs. (Cisplatin + 5-FU)*4療程 + RT |
第III期RCT (ACCORD17 試驗)(1:1)[32] |
267位第I-IVa期 不適合手術之食道腺癌或EGJ腺癌患者 |
mPFS: 9.7 vs. 9.4個月 (HR: 0.93; p=0.64) mOS: 20.2 vs. 17.5個月 (HR: 0.94; p=0.70) |
HR: hazard ratio; mOS: median overall survival; mPFS: median progression-free survival; RCT: randomized controlled trial; RT: radiotherapy.
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