第五章、晚期與轉移性食道癌之治療
發布日期：2026-07-26
5.1 第一線全身性治療
5.1.1 全身性治療原則[13]
針對局部晚期不可切除或轉移性疾病，首選療法為全身性療法。
生物標記檢測：剛診斷為轉移性食道癌之患者，建議做以下檢測：HER2狀態、MSI/MMR、PD-L1 (CPS評分) 、NGS (次世代定序) 及具潛在用藥之標的 (如：NTRK, BRAF, RET)。
HER2陽性：針對HER2陽性 (IHC 3+、或IHC 2+且ISH/FISH陽性) 的晚期腺癌，應於第一線化療中加入Trastuzumab。
PD-L1篩檢：對於PD-L1 CPS ≥ 1的晚期患者，應於第一線化療中加入免疫檢查點抑制劑。
腺癌患者的療法互換性：用於晚期食道腺癌、EGJ腺癌及胃腺癌的全身性療法，可互換使用。
依病人狀況選擇療法：需綜合考量患者體能狀況 (PS)、共病症及療程副作用。
5.1.2 HER2陽性腺癌
Trastuzumab + 化療：約12~20%食道腺癌細胞有HER2過度表現 (IHC 3+或IHC 2+/FISH+)。ToGA試驗證實，對於HER2陽性之胃腺癌/EGJ腺癌患者，化療合併Trastuzumab相較於單獨使用化療，能顯著延長存活期。且兩組的嚴重副作用相當。[42]
化療選擇：與Trastuzumab合併使用之化療，除了Cisplatin/5-FU、FOLFOX外，亦可選用XELOX。該療法的效果在第二期HERXO試驗被證實，且其OS中位數並與ToGA試驗相近。[43]
Pembrolizumab + Trastuzumab + 化療：KEYNOTE-811試驗納入尚未治療之HER2陽性患者，並隨機分派到接受二聯療法 (Trastuzumab +化療)，或三聯療法 (Pembrolizumab + Trastuzumab + 化療) 。分群分析顯示，針對PD-L1 CPS ≥ 1的HER2陽性患者，三聯療法之存活率中位數顯著優於二聯療法；然而全族群並未達到顯著差異。[44]
因此三聯療法僅適用於PD-L1 CPS ≥ 1且HER2陽性患者。
表5.1.2 HER2陽性腺癌建議之全身性療法
| 試驗/對照組 | 試驗名稱 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| Trastuzumab + 化療 (Cisplatin + 5-FU) vs. 化療 (Cisplatin + 5-FU) | 第III期RCT (ToGA試驗)[42] | 594位HER2陽性晚期胃腺癌或EGJ腺癌患者 | mOS: 13.8 vs. 11.1個月 (HR: 0.74; p=0.046)* mPFS: 6.7 vs. 5.5個月 (HR: 0.71; p=0.0002)* G3/4 AEs: 68% vs. 68% |
| Trastuzumab + XELOX (Capecitabine + Oxaliplatin) | 第II期試驗 (HERXO試驗)[43] | 45位HER2陽性晚期胃腺癌或EGJ腺癌 | mOS: 13.8個月 mPFS: 7.1個月 |
| Pembrolizumab + Trastuzumab + 化療 (Oxaliplatin + 5-FU) vs. Trastuzumab + 化療 (Oxaliplatin + 5-FU) | 第III期RCT (KEYNOTE-811試驗)[44] | 698位HER2陽性未經治療的晚期或轉移性EGJ腺癌患者 | mPFS: 10.0 vs. 8.1個月 (HR: 0.72; p=0.0002)* mOS: 20.0 vs. 16.9個月 (HR: 0.87; p=0.084) [CPS ≥ 1 次族群分析] mPFS: 10.8 vs. 7.2個月 (HR: 0.70, 95% CI: 0.58-0.85)* mOS: 20.5 vs. 15.6個月 (HR: 0·79 (0.64–0.98)* |
CPS: combined positive score; EGJ: esophagogastric junction; HR: hazard ratio; G3/4 AEs: grade 3-4 adverse events; mOS: median overall survival; mPFS: median progression-free survival; pCR: pathological complete response; RCT: randomized controlled trial. *: 代表兩組具有統計學上之顯著差異
5.1.3 HER2陰性疾病
對於HER2陰性病患，免疫療法已成為標準選擇之一。但建議等級取決於組織學型態與PD-L1 CPS評分高低。
對於MSI-H/dMMR患者：無須看CPS表現高低，即可選擇單獨使用免疫療法，如pembrolizumab或是nivolumab。這是不限癌種 (Tumor-agnostic) 的適應症。或是可使用免疫療法加上化療。[13]
而對於CLDN18.2陽性患者，Anti-CLDN18.2單株抗體-zolbetuximab，與化療之合併療法為另一項治療選擇。
鱗狀食道癌患者建議療法：
免疫療法合併化療 (限CPS ≥ 1)：
Pembrolizumab + 化療：KEYNOTE-590試驗證實於局部晚期或轉移性食道癌患者，給予Pembrolizumab加上化療，相較於單獨化療能顯著延長存活期。然而後續分群分析顯示，CPS分數< 10之次族群中，存活期並無顯著差異，且所有收案族群中CPS ≥ 1之患者佔87%，因此美國FDA適應症僅限於CPS ≥ 1之患者。[45]
Nivolumab + 化療：CheckMate-648試驗則證實這群患者使用Nivolumab加上化療，相較於單獨化療組均能顯著延長存活期。然而其適應症同樣僅限CPS ≥ 1之患者。[46]
Tislelizumab + 化療：同上述兩藥，新的PD-1單株抗體Tislelizumab也完成了同類族群的RCT試驗。RATIONALE-306試驗證實Tislelizumab加上化療，相較於單獨化療組均能顯著延長存活期。其適應症同樣限制在CPS ≥ 1之患者。[47]
Nivolumab + Ipilimumab (雙免疫療法)：CheckMate-648試驗納入局部晚期或轉移性鱗狀食道癌患者，並分為三組，一組為Nivolumab與化療合併療法；一組為無化療的雙免疫療法 (Nivolumab + ipilimumab)；一組為傳統化療。結果顯示前兩組的存活率中位數，均顯著優於單純化療組別。此試驗證實無化療 (Chemo-free) 療法於鱗狀食道癌患者之效果 ，特別是對於體能無法耐受化療的患者。[46]
腺癌患者建議之免疫療法 (限CPS ≥ 1)：
Nivolumab + 化療：CheckMate 649試驗證實，腺癌患者第一線使用Nivolumab加上化療，相較於單獨化療能顯著延長存活期。對於CPS ≥ 5之患者，免疫治療獲益程度最為顯著 (Category 1建議)。然而對於CPS 1-4的腺癌患者，免疫療法獲益較不顯著 (Category 2B建議)。[48]
Tislelizumab + 化療：RATIONALE-305試驗同RATIONALE-306試驗，則是證實Tislelizumab合併化療在食道腺癌之顯著療效。[49]
MSI-H/dMMR患者：
KEYNOTE-158與GARNET試驗分別證實，於MSI-H/dMMR患者，Pembrolizumab或Dostarlimab單藥療法之療效，不分癌種能達到3-4成之客觀緩解率。[50][51]
CLDN18.2陽性腺癌患者：
Zolbetuximab合併化療：SPOTLIGHT與GLOW兩項三期RCT，分別證實了Zolbetuximab與不同種化療合併之治療效果。結果顯示Zolbetuximab的加入能顯著延長OS、PFS中位數。然而兩試驗中實驗組患者停藥的最常見原因為噁心與嘔吐，故根據NCCN指引，zolbetuximab被列為少見的高致吐性單株抗體，須給與對應之止吐療法。[52][53]
表5.1.3 HER2陰性患者建議之全身性療法關鍵試驗
| 試驗/對照組 | 試驗設計 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| Pembrolizumab + Chemotherapy vs. Chemotherapy | 第III期RCT (KEYNOTE-590試驗) (1:1)[45] | 749位未經治療的晚期食道癌/Siewert I EGJ癌患者 (無論CPS分數) | mOS: 12.4 vs. 9.8個月 (HR: 0.73; p<0·0001)* [鱗癌次族群] mOS: 12.6 vs. 9.8個月 (HR: 0.72; p=0·0006)* |
| Nivolumab + Chemotherapy vs. Nivolumab + Ipilimumab vs. Chemotherapy | 第III期RCT (CheckMate-648試驗) (1:1:1)[46] | 970位未經治療的晚期食道鱗狀細胞癌 | mOS: 13.2 vs. 12.7 vs. 10.7 (HR: 0.74; p=0.002. HR: 0.78; p=0.01)* [PD-L1 CPS > 1%次組群] mOS: 15.4 vs. 13.7 vs. 9.1個月 (HR: 0.54; p<0.001. HR: 0.64, p=0.001)* G3/4 TRAEs: 47% vs. 32% vs. 36% |
| Tislelizumab + Chemotherapy vs. Chemotherapy | 第III期RCT (RATIONALE-306試驗)[47] | 649名未經治療的晚期食道鱗狀細胞癌 | mOS: 17.2 vs. 10.6個月 (HR: 0.66; p < 0.0001)* mPFS: 7.3 vs. 5.6個月 (HR: 0.62; p<0·0001)* G3/4 TRAEs: 31% vs. 33% |
| Nivolumab + Chemotherapy vs. Chemotherapy | 第III期RCT (CheckMate-649試驗) (1:1)[48] | 1581位未經治療HER2陰性的晚期胃腺癌/食道腺癌/EGJ腺癌患者 | [主要族群CPS ≥ 5] mOS: 14.4 vs. 11.1個月 (HR: 0.71; p<0·0001)* mPFS: 7.7 vs. 6.0個月 (HR: 0.68; p<0.0001)* G3/4 TRAEs: 59% vs. 34% [CPS < 5次族群] HR in mOS: 0.94 |
| Tislelizumab + Chemotherapy vs. Chemotherapy | 第III期RCT (RATIONALE-305試驗)[49] | 997名未經治療HER2陰性的晚期胃腺癌/EGJ腺癌患者 | mOS: 15.0 vs. 12.9個月 (HR: 0.80; p=0.001)* mPFS: 6.9 vs. 6.2個月 (HR: 0.78; 95% CI: 0.67-0.90)* G3/4 TRAEs: 54% vs 50% |
| 限dMMR/MSI-H食道癌患者 | |||
| Pembrolizumab | 第II期單臂試驗 (KEYNOTE-158試驗)[50] | 233位MSI-H/ dMMR轉移性固體腫瘤患者 | ORR: 34.3% mPFS: 4.1個月 mOS: 23.5個月 |
| Dostarlimab | 第I/II期單臂試驗 (GARNET試驗)[51] | 327位dMMR/ MSI-H/或POLE突變固體腫瘤患者 | ORR: 44.0% mPFS: 6.9個月 |
| 限CLDN18.2陽性食道腺癌患者 | |||
Zolbetuximab + mFOLFOX6 vs. Placebo + mFOLFOX6 |
第III期RCT (SPOTLIGHT試驗) (1:1)[52] | 565位HER陰性 CLDN18.2陽性胃腺癌/EGJ腺癌 | mPFS: 10.6 vs 8.7個月 (HR: 0.75, P: 0.0066)* mOS: 18.2 vs 15.5個月* G≥3 TRAEs: 87% vs 78% |
Zolbetuximab + CAPOX vs. Placebo + CAPOX |
第III期RCT (GLOW試驗) (1:1)[53] | 507位HER陰性 CLDN18.2陽性胃腺癌/EGJ腺癌 | mPFS: 8.21 vs 6.80個月 (HR: 0.697, p=0.0007)* mOS: 14.39 months vs 12.16 個月* G≥3 TRAEs: 72.8% vs 69.9% |
| 各免疫療法與標靶劑量 | |||
Trastuzumab: LD 8 mg/kg IV on cycle 1, followed by 6 mg/kg IV Q3W Nivolumab: 240 mg IV Q2W Pembrolizumab: 200 mg IV Q3W Tislelizumab: 200 mg IV Q2W Dostarlimab: 500 mg IV Q3W*4 doses, then 1000 mg IV Q6W Zolbetuximab: LD 800 mg IV on cycle 1, followed by 600 mg IV Q3W |
|||
CPS: combined positive score; EGJ: esophagogastric junction; HR: hazard ratio; G≥3 TRAEs: treatment-related adverse events with grade ≥ 3; LD: loading-dose; mOS: median overall survival; ORR: objective response rate; mPFS: median progression-free survival. RCT: randomized controlled trial; *: 代表兩組具有統計學上之顯著差異
5.2 第二線及後續治療
當一線治療失效後，需考量先前用藥史與副作用 (如神經病變)，綜合評估後決定合適的二線療法。
5.2.1 腺癌二線治療
Ramucirumab + Paclitaxel：RAINBOW試驗納入一線化療後復發之晚期胃或EGJ腺癌患者，結果顯示Ramucirumab + Paclitaxel之組合療法，相較於Paclitaxel單藥療法能顯著延長生存期。此療法是晚期腺癌的標準二線選擇 (Category 1)。[54]
Ramucirumab + FOLFIRI：在回溯性研究結果中，此組合療法之ORR為23%，而mPFS為6個月。對於無法耐受神經毒性的患者，FOLFIRI為安全且有效的替代化療。[55]
限HER2陽性之腺癌患者二線治療：
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)：在HER2陽性胃癌領域中，以往除了一線的 Trastuzumab之外，沒有任何針對HER2的標靶藥物能帶來顯著獲益。直到T-DXd的出現改寫了此類患者二線療法的選擇。在DESTINY-Gastric01試驗中顯示，二線使用T-DXd能達到ORR一半以上的高反應率。但需注意間質性肺炎的相關症狀 (如發燒、咳嗽或呼吸困難)，並盡早治療。[56]
表5.2.1 腺癌二線療法之關鍵試驗
| 試驗/對照組 | 試驗名稱 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| Ramucirumab + Paclitaxel vs. Paclitaxel | 第III期RCT (RAINBOW試驗)[54] |
665位一線化療後復發之晚期胃或EGJ腺癌患者 | mOS: 9.6 vs. 7.4個月 (HR: 0.807; p=0.017)* mPFS: 4.4 vs. 2.9個月 (HR: 0.635: p<0.0001)* ORR: 28% vs 6% |
| Ramucirumab + FOLFIRI | 回顧性文獻 (Samuel等人研究)[55] | 29位食道腺癌/胃腺癌患者 | ORR: 23% mPFS: 6.0個月 mOS: 13.4個月 |
| T-DXd vs. 醫師自選化療 (Paclitaxel 或Irinotecan) | 第II期試驗(DESTINY-Gastric01試驗)[56] | 188位曾接受過含 Trastuzumab療法後復發之HER2陽性晚期腺癌 | ORR: 51% vs 14% (p < 0.001)* mOS: 12.5 vs 8.4個月 (HR: 0.59; p=0.01)* |
| 食道腺癌二線療法藥物劑量 | |||
Ramucirumab: 5 mg/kg on D1, D15 (28-days cycle) Paclitaxel: 80 mg/m2 on D1, D8, D15 (28-days cycle) |
|||
| Trastuzumab deruxtecan: 6.4 mg/kg IV Q3W | |||
EGJ: esophagogastric junction; HR: hazard ratio; mOS: median overall survival; ORR: objective response rate; mPFS: median progression-free survival. RCT: randomized controlled trial; T-DXd: trastuzumab deruxtecan. *: 代表兩組具有統計學上之顯著差異.
5.2.2 食道鱗狀細胞癌二線治療
Nivolumab單藥療法：ATTRACTION-3試驗證實對於復發後的晚期食道鱗狀細胞癌，Nivolumab單藥療法優於傳統Taxane類化療，中位生存期10.9個月且毒性更低，是鱗癌二線的首選推薦。[57]
然而須注意此試驗中的PFS早期出現交叉，並在5個月後呈現持續分離。此結果表示免疫單藥療法的效果較慢，但時間拉長至近半年，其療效會優於二線化療。Pembrolizumab單藥療法：在KEYNOTE-181試驗中Pembrolizumab相較於單藥化療，對於CPS ≥ 10或是鱗癌患者顯示出顯著優勢。至於在分群分析中，腺癌患者對於兩組的效果無顯著差異。[58]
Tislelizumab單藥療法：RATIONALE-302試驗亦證實於此類患者復發後，使用Tislelizumab相較於單藥化療，能顯著延長存活期中位數。[59]
對於一線療法已使用過免疫療法之患者：首選單藥化療。
可考慮使用Docetaxel、Paclitaxel、或Irinotecan單藥療法。[13]
表5.2.2 食道鱗狀細胞癌二線療法之關鍵試驗
| 試驗/對照組 | 試驗名稱 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| Nivolumab vs. 醫師自選化療(Docetaxel or Paclitaxel) | 第III期RCT (ATTRACTION-3試驗) (1:1)[57] | 419位經一線化療後復發之晚期食道鱗狀細胞癌 | mOS: 10.9 vs. 8.4個月 (HR: 0.77; p=0.019)* 12個月PFS: 12% vs. 7% G3/4 TRAE: 18% vs. 63% |
| Pembrolizumab vs. 醫師自選化療(Docetaxel or Paclitaxel or Irinotecan) | 第III期RCT (KEYNOTE-181試驗)(1:1)[58] | 628位經一線療法後復發之晚期食道癌 (包括鱗狀細胞癌與腺癌) | [鱗狀細胞癌患者] [CPS ≥ 10患者] [全族群] mOS: 7.1 vs. 7.1個月 |
| Tislelizumab vs. Chemotherapy | 第III期RCT (RATIONALE-302試驗)(1:1)[59] | 512位經一線化療後復發之晚期食道鱗狀細胞癌 | mOS: 8.6 vs. 6.3個月 (HR: 0.70; p=0.0001)* ORR: 20.3% vs. 9.8% G3/4 TRAEs: 18.8% vs. 55.8% [PD-L1 TAP ≥ 10%] mOS: 10.3 vs. 6.8個月 (HR: 0.54; p=0.0006)* |
| 食道鱗狀細胞癌二線單藥療法劑量 | |||
| Nivolumab: 240 mg IV Q2W Pembrolizumab: 200 mg IV Q3W Tislelizumab: 200 mg IV Q2W Paclitaxel: 80-100 mg/m2 on D1, D8, D15 in 28-days cycle Docetaxel: 75 mg/m2 IV Q3W Irinotecan: 180 mg/m2 IV Q2W |
|||
HR: hazard ratio; mOS: median overall survival; ORR: objective response rate; mPFS: median progression-free survival. RCT: randomized controlled trial. *: 代表兩組具有統計學上之顯著差異.
5.2.3 罕見標靶治療
隨著次世代定序 (NGS) 的普及，具罕見驅動突變的食道癌患者能從針對性治療中獲益。
NTRK融合基因：
NTRK基因融合：在胃腸道癌症中極其罕見，但若經檢測發現，可使用Larotrectinib、Entrectinib、或Repotrectinib。在綜合試驗中，Larotrectinib在NTRK陽性患者中的ORR高達75%，且療效持續時間長。[60]
BRAF V600E突變：
RAF抑制劑 + MEK抑制劑：Dabrafenib與Trametinib兩藥的組合已獲得不限癌種 (tumor-agnostic) 之核准。在 NCI- MATCH子研究中，該組合對多種突變腫瘤展現了38%的ORR，OS中位數達29個月。[61]
RET基因融合：
選擇性RET抑制劑-Selpercatinib：基於LIBRETTO-001試驗結果，Selpercatinib對RET融合陽性的晚期腫瘤ORR達44%，中位緩解持續時間達25個月。但須注意此藥可能造成高血壓 (三級以上22%) 與肝指數上升等副作用 (三級以上約16%)。[62]
表5.2.3 罕見標靶治療之關鍵試驗
| 試驗/對照組 | 試驗名稱 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| Larotrectinib | 第I/II期單臂試驗[60] | 55位TRK融合基因陽性之固體腫瘤患者 | ORR: 75% 1年DOR: 71% G3/4 TRAEs: 5% |
| Dabrafenib + Trametinib | 第II期單臂試驗 (NCI- MATCH試驗)[61] | 29位BRAF V600E突變之固體腫瘤患者 | ORR: 38% mPFS: 11.4個月 |
| Selpercatinib | 第II期單臂試驗 (LIBRETTO-001試驗)[62] | 45位RET融合基因陽性之固體腫瘤患者 | ORR: 43.9% G≥3 hypertension: 22% G≥3 ALT elevation:16% |
DOR: duration of response; ORR: objective response rate; mPFS: median progression-free survival. RCT: randomized controlled trial.
5.3 後線 (三線以上) 療法：
Trifluridine/Tipiracil (Lonsurf)：TAGS試驗納入多線治療後復發之胃腺癌或EGJ腺癌患者，比較Trifluridine/Tipiracil與安慰劑組之療效差異。結果顯示使用口服使用Trifluridine/Tipiracil仍能提供生存獲益，對於胃已切除之患者仍不影響藥物吸收。適合可吞服藥錠的病患。[63]
表5.3 後線療法關鍵試驗
| 試驗/對照組 | 試驗名稱 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| Trifluridine/Tipiracil vs. 安慰劑 | 第III期RCT (TAGS試驗)[63] | 507位接受過至少兩線全身性療法之胃腺/EGJ腺癌 | mOS: 5.7 vs. 3.6個月 (HR: 0.69; p=0.00058)* mPFS: 2.0 vs. 1.8個月 (HR: 0.57; p<0.0001)* G3/4 AEs: 80% vs. 58% |
| Trifluridine/Tipiracil劑量: 35 mg/m² PO BID on D1-D5 & D8-D12 Q28D | |||
EGJ: esophagogastric junction; HR: hazard ratio; mOS: median overall survival; mPFS: median progression-free survival. RCT: randomized controlled trial. *: 代表兩組具有統計學上之顯著差異.
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