第一章、膽道系統與膽道癌總覽

1.1 膽道系統之解剖構造^[1][2]

• 膽道 (biliary tract)：由肝臟向下延伸並結束於十二指腸之管狀構造系統。其功能為將肝臟所製造的膽汁暫存膽囊，或運輸至十二指腸。

• 膽道解剖位置：分為肝內 (intrahepatic) 與肝外 (extrahepatic) 膽管；而後者又可按照膽囊管 (Cystic duct) 匯流處之上與下，區別為肝門膽管 (perihilar bile duct) 與遠端膽管 (distal bile duct)。

膽道周邊結構：

• 胰管 (Pancreatic duct)：將胰液裡的蛋白質酵素、脂肪酵素與澱粉酵素送到十二指腸。此處發生的癌症歸類為胰臟癌。

• 壺腹 (Ampulla of Vater)：為總膽管與胰管 (pancreatic duct) 匯合之處。此處發生的癌症特別稱為壺腹癌，因其組織與病理生理學和膽道癌症不同，治療亦有差異。

1.1.1 肝內與肝外膽管之解剖層級

臨床上以膽囊管匯入點為主要分界，將膽道系統劃分為肝內膽管與肝外膽管兩大系統：

• 肝內膽道的匯流層級為膽小管 (Bile canaliculi)→小葉內膽管 (Intralobular ducts)→小葉間膽管 (Interlobular ducts)→左右肝管 (right/left hepatic duct)→總肝管 (Common hepatic duct, CHD)。

• 肝外膽道的匯流層級依序為：總肝管 (Common hepatic duct, CHD) + 膽囊管 (Cystic duct)→總膽管 (Common bile duct, CBD) + 胰管 (Pancreatic duct)→壺腹 (Ampulla of Vater，又稱肝胰壺腹)。

註：胰管與壺腹的癌症均不屬於膽道癌，而是分別算入胰臟癌與壺腹癌中。

1.1.2 膽管與膽囊生理功能

• 膽汁生成與成分：每日由肝臟分泌約500-1000 mL，主成分為膽固醇、膽鹽 (Bile salts) 及膽紅素 (Bilirubin)。膽紅素呈黃綠色澤，經腸道代謝後形成糞便的棕褐色。

• 膽汁功能：排除脂溶性代謝廢物，而其中的膽鹽能協助脂肪與脂溶性維生素的消化。

• 膽道功能：運輸並釋放肝臟所製造的膽汁。

• 膽囊：負責儲存與濃縮膽汁。

膽道阻塞 (Biliary tract obstruction)：

• 急性阻塞：膽汁無法排入腸道會導致脂肪消化障礙，引發脂肪便 (Steatorrhea)；膽色素無法順利排除則造成黃疸、茶色尿、灰白便/陶土便等症狀。

• 慢性阻塞：可能導致脂溶性維生素 (A、D、E、K) 缺乏、或門脈高壓及其相關併發症。

• 逆行性膽管炎 (ascending cholangitis)：近端膽汁鬱積易續發腸道細菌逆行性感染，嚴重者可迅速進展為敗血性休克。

1.1.3 膽道癌症概述^[3]

膽道癌症 (Biliary Tract Cancers, BTCs)：是一組源自膽道上皮細胞的異質性惡性腫瘤，病理組織型態以腺癌 (Adenocarcinoma) 佔絕大多數 (>90%)。依據起源位置主要分為四類，其解剖位置直接決定了手術可行性、切除範圍與預後。

• 膽囊癌 (Gallbladder cancer, GBC)：屬膽道癌症中最常見 (全球)，但因多數確診時已屬晚期、根治性手術比例低，預後通常較差。

• 肝內膽管癌 (Intrahepatic cholangiocarcinoma, iCCA)：位於肝實質內的膽小管、小葉內膽管與小葉間膽管癌症。肝內膽管癌症為東亞患者最常見的膽道癌症，與肝臟發炎、肝硬化的因子相關，其侵襲性較高且容易復發，再加上不易達成根除性手術的情況下，其預後最差。

• 肝門部膽管癌 (Perihilar cholangiocarcinoma, pCCA，亦稱為Klatskin腫瘤)：起於左右肝管匯流處、總肝管直到膽囊管匯流處的膽管癌症。

• 遠端膽管癌 (Distal cholangiocarcinoma, dCCA)：起於壺腹上方至膽囊管匯合處之間的肝外膽管癌症。

1.1.4 壺腹癌症概述^[4]

• 解剖特異性：壺腹 (Ampulla of Vater) 為十二指腸黏膜與胰膽管黏膜之交界，其組織組成複雜。只有原發於壺腹隆起處或直接環繞壺腹部的惡性腫瘤，才被定義為原發性壺腹癌 (Ampullary carcinoma)。

• 原發性壺腹癌 (Ampullary carcinoma) 相當罕見，僅佔胃腸道癌症患者的 0.2%，佔壺腹周圍癌症的6-20%。患者通常表現為非特異性的持續性黃疸、腹痛、胰臟炎或體重減輕。 接受手術切除的患者5年存活率約為39-45%。

1.2 膽道癌之致癌機制與危險因子^[5]

膽道上皮病變進程

• 前驅病變：膽道上皮細胞在環境壓力與基因/表觀遺傳改變下發生癌化，而形成三種常見的前驅病變，包括高惡性度膽道上皮內瘤變 (High-grade biliary intraepithelial neoplasm)、膽管內乳頭狀腫瘤 (Intraductal papillary neoplasm of bile duct， IPNB)、及膽囊內乳頭狀腫瘤 (Intracholecystic papillary neoplasm of the gallbladder， iCPN)。最後可能進展為膽管癌 (Cholangiocarcinoma)及膽囊癌 (Gallbladder cancer)。

表1.2.1 三大膽道前驅病變

1.2.2 慢性發炎與感染相關危險因子^[3]

膽管癌危險因子：

• 膽道解剖異常與結石：

  • 肝內膽管結石症 (Hepatolithiasis，東亞高發生率原因)：長期機械性刺激引發反覆性膽管炎與癌變。在東亞族群盛行率高約25%，而歐美人種僅0.6~1.3%。帶有肝內膽管結石症的患者，其肝內膽管癌的罹癌風險比為一般人的50倍。

  • 先天性膽道囊腫 (Choledochal cysts)：因膽胰管合流異常，胰液反流活化膽汁，癌變風險提升至一般人20-30倍。

• 自體免疫與慢性發炎：

  • 原發性硬化性膽管炎：西方最重要的危險因子，終生癌變風險達5-15%，常合併發炎性腸道疾病。

  • 寄生蟲感染 (東亞與東南亞高發生率原因)：泰國肝吸蟲 (Opisthorchis viverrini，泰國、寮國流行) 與中華肝吸蟲 (Clonorchis sinensis，台灣、中國、韓國、越南流行)。寄生於二級膽管引發慢性增生性膽管炎。長期發炎與罹癌風險相關。

• 肝內膽管癌相關之特有危險因子：

  • B型肝炎病毒 (HBV) 感染、肝硬化、糖尿病、肥胖、飲酒及吸菸。

膽囊癌危險因子：

• 膽結石 (Cholelithiasis)：伴隨慢性發炎之膽結石為膽囊癌最主要之危險因子，且風險隨結石大小增加而上升。

• 膽囊壁鈣化 (porcelain gallbladder) ：慢性膽囊炎導致膽囊壁廣泛鈣化，癌變機率約 7-15%，臨床建議預防性切除。

• 膽囊息肉 (Gallbladder polyps)：單顆且直徑 > 1 cm、寬基底或快速增大者，惡性機率顯著上升。

• 慢性細菌感染：慢性傷寒沙門氏菌 (Salmonella typhi) 帶原者之癌變風險增加。

1.2.3 先天性與遺傳因子

10-15%的膽道癌患者具有遺傳性癌症易感基因突變。

• 常見致病性生殖系變異 (Germline mutations)：

  • 最常見為同源重組修復路徑基因：BRCA2 (盛行率最高) 、BRCA1、PALB2、RAD51D、BAP1、ATM。

  • 錯配修復基因 (與Lynch症候群相關)：MLH1、MSH2、MSH6、PMS2。

• 遺傳諮詢與基因檢測轉介指標 (符合任一項即建議評估) ：

  • 確診年齡小於50歲。

  • 具個人或家族具乳癌、卵巢癌、胰臟癌或大腸直腸癌病史。

  • 體細胞腫瘤次世代定序 (NGS) 中發現疑似生殖系變異。

  • 無任何已知的肝病或慢性膽道感染危險因子。

• 無症狀帶因者篩檢建議：目前臨床證據不建議常規對無症狀之易感基因帶原者 (如Lynch症候群、HBOC家族)進行非必要的膽道侵入性篩檢。

1.3 膽道癌之流行病學與篩檢^[3][6]

1.3.1 世界膽道癌之流行病學資料

膽道癌具有「發生率低、惡性度高、死亡率高」之特徵，死亡/發生比高達0.8-0.9，晚期患者的5年存活率通常小於20%。

• 膽囊癌：全球每年新發個案約 12.2~12.6萬例 (全癌症發生率第22位)，年度死亡人數約8.9-9.2萬例 (癌症死因第20位)。

• 肝癌與膽管癌 (常合併計算)：全球每年新發個案達 84.3-86.6萬例 (發生率第6位)，年度死亡人數達75.8-75.9萬例，高居全球癌症死因第3位。

地區分布差異：

• 膽囊癌高發生率區：以南美洲安第斯山脈區域最為顯著。南亞 (印度北部、孟加拉) 與東亞 (中國大陸、日本) 亦屬高負擔地區。

• 膽管癌高發生率區：集中於東亞與東南亞。泰國東北部因泰國肝吸蟲流行使發生率冠絕全球；韓國的膽管癌死亡率高居全球之冠；日本與台灣亦同屬全球高發區域。

性別異質性：

• 膽囊癌女性居多。是少數女性顯著多於男性的消化道癌症 (女：男約2:1-3:1)，與雌激素誘發之膽結石及慢性發炎的性別差異有關

• 膽管癌男性居多。膽管癌與壺腹癌則呈男性偏高趨勢 (男：女約1.5:1-2:1)，與其較高比例的菸酒消耗、慢性B/C型肝炎及職業毒物暴露相關。

1.3.2 台灣膽道癌之流行病學統計^[7]

• 發生率與病例數：標準化發生率約為每10萬人口4.7人，全台每年新確診病例約 2,400-2,500 人，且呈現逐年微幅攀升趨勢。

• 發生位置差異：以2022年官方數據為例，肝內膽管癌佔最大宗的48.7%，原因為東亞地區患者肝內膽管結石盛行率較高，長期發炎導致癌化之風險相較其他三種為高。而膽囊及肝外膽管癌佔45.7%，而肝癌合併膽管癌佔5.6%

• 死因統計：因官方將肝和肝內膽管癌合併計算，長期高居國人十大癌症死因的第2位，且死亡個案中有87%集中於55歲以上族群。

1.3.3 壺腹癌症之流行病學^[6]

• 發生率：相當罕見，每百萬人口僅4~10例

• 性別與年齡：男女比約為1.48:1，常發病於60-80歲之間

• 可能病因：與家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 、林奇症候群 (Lynch syndrome) 、加德納症候群 (Gardner syndrome) 、普茨-傑格斯症候群 (Peutz-Jeghers syndrome) 及神經纖維瘤病相關。