第四章、局部膽道癌與壺腹癌之輔助性療法
發布日期：2026-08-30
本章目錄
4.1 標準術後輔助性治療 (Adjuvant therapy)
4.1.1 術後輔助性治療原則
術後輔助治療：能降低局部膽道癌症患者術後之復發風險，建議療程最長6個月。
實證強度不高：膽道癌症的大型輔助療法研究少且病人數不多，多為膽囊癌與膽管癌患者合併分析；目前最主要之證據來自兩項RCT (BILCAP與STAMP試驗)。[14][15]
術後輔助治療建議：主要按照手術切緣及病理期別給予建議。
表4.1.1 根據手術切緣及病理期別之術後處置建議
| 術後病理切緣與淋巴結狀態 | 術後處置建議 |
| R0切緣且N0，或手術邊緣為原位癌之膽囊癌或肝外膽管癌患者 | 全身性輔助化療 (首選 category 1)、單純觀察、或化學放射治療(對膽囊癌患者2B建議) |
| R0切緣之肝內膽管癌 | 全身性輔助化療 (首選 category 1) 或觀察 |
| R1切緣或N+之患者 | 最佳療法尚未確立。建議全身性輔助化療(優先)或輔助性化療+同步放化療 |
| R1-R2之膽囊癌與肝外膽管癌、R2切緣之肝內膽管癌患者 | 應由多專科團隊評估。R2切緣應視為無法切除疾病予以全身性一線化療+免疫療法 |
4.1.2 膽道癌之術後輔助性化療 (Capecitabine為主)
術後輔助性化療首選-Capecitabine：BILCAP試驗納入R0/R1切除之膽管或膽囊癌患者，證實相較於僅術後觀察，給予輔助性：Capecitabine能顯著延長RFS中位數，但對於OS沒有顯著優勢。[14]
亞洲患者適用之輔助化療-口服TS-1：一項日本第III期RCT顯示，對於術後之膽管/膽囊/壺腹癌亞洲患者給予TS-1 4個週期的輔助治療，能顯著延長OS與RFS中位數。然而此療法在非亞裔族群的效果未被證實，且美國也未上市。[15]
僅適用膽囊癌之輔助化療-Mitomycin C + 5-FU：另一項早期日本研究探討各種膽道癌與壺腹癌患者於手術後接受輔助性MF療法的效果，結果顯示僅有膽囊癌患者族群能從此療法獲得長期存活的優勢。[16]
淋巴結陽性族群探討-Gemcitabine + Cisplatin：STAMP試驗針對淋巴結陽性的肝外膽管癌，比較之結果顯示GEMCIS雙藥化療並未顯著優於Capecitabine單藥，確立了 Capecitabine的基礎地位。[17]
陰性結果試驗 (不建議常規使用之療法)：GEMOX 與Gemcitabine單藥於其第三期試驗中均未展現顯著存活效益。[18][19]
表4.1.2 術後輔助性化療關鍵試驗結果
| 試驗/對照組 | 試驗 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| Capecitabine 術後輔助 vs. 觀察 | 第III期RCT (BILCAP試驗) (1:1)[14] | 447位術後達R0/R1切除之膽管或膽囊癌患者 | Median f/u: 60個月 mRFS: 24.4 vs. 17.5個月 (HR 0.75; p=0.033)* mOS: 51.1 vs. 36.4個月 (HR 0.81; p=0.097) SAEs: 21% vs. 10% |
| TS-1術後輔助 vs. 單純手術 | 日本第III期RCT (1:1) (UMIN000011688)[15] | 440位術後達R0/R1切除之膽管/膽囊/壺腹癌亞洲患者 | Median f/u: 45.4個月 3年OS: 77.1% vs. 67.6% (HR: 0.69; p=0.0080)* |
| Mitomycin C + 5-FU 術後輔助 vs. 觀察 | 第III期RCT (Takada 2002試驗)[16] | 508位已切除胰膽管癌患者 (膽囊癌140位; 膽管癌139位; 壺腹癌56位) | [膽囊癌] 5年OS: 26.0%vs. 14.4% (p= 0.0367)* 5年DFS: 20.3% vs. 11.6% (p=0.0210)* [膽管癌/壺腹癌/胰管癌] 5年OS/DFS均無顯著差異 |
| Gemcitabine + Cisplatin vs. Capecitabine術後輔助 | 第III期RCT (STAMP試驗)[17] | 達R0/R1切除且淋巴結陽性之肝外膽管癌患者 | Median f/u: 33.4個月 2年DFS: 38.5% vs. 25.1% (HR=0.96; p=0.430) mOS: 35.7 vs. 35.7 (HR=1.08; p=0.404) |
| GEMOX術後輔助 vs. 單純追蹤 | 第III期RCT (PRODIGE 12)(1:1)[18] | 196位R0/R1切除之膽道癌患者 | Median f/u: 46.5個月 mRFS: 30.4 vs. 18.5個月 (HR: 0.88; p=0.48) mOS: 75.8 vs. 50.8個月 (HR: 1.08) |
| Gemcitabine 單藥術後輔助 vs. 觀察 | 日本第III期RCT (UMIN 000000820)(1:1)[19] | 225位已切除肝外膽管癌患者 | mOS: 62.3 vs. 63.8個月 (HR: 1.01; p=0.964) mRFS: 36.0 vs. 39.9個月 (HR: 0.93; p=0·693) |
| [輔助療法劑量] | |||
-Capecitabine 1250 mg/m2 PO BID D1-D14 per 21 days* 8 cycles -TS-1 40-60 mg (based on BSA), PO BID*4 weeks with 2 weeks rest *4 cycles [MF] (僅適用於膽囊癌) -Mitomycin 6 mg/m2 IV + 5-FU 310 mg/m2 IV*5 days Q2W in 2 courses, followed by 5-FU 100 mg/m2 PO QD in Week 5 until disease recurrence [GEMOX] (無實證效益) -Gemcitabine 1,000 mg/m2 on D1 + [Gemcitabine] (無實證效益) -Gemcitabine 1000 mg/m2 IV on D1, D8 & D15 Q4W*6 cycles. |
|||
CT: chemotherapy; f/u: follow-up period; HR: hazard ratio; mOS: median overall survival; RCT: Randomized controlled trial; OS: overall survival; RFS: relapse-free survival; SAEs: severe adverse events.
4.1.3 膽道癌之術後輔助性放化療 (Adjuvant CCRT)
增強局部控制之適應症：切緣陽性 (R1) 或淋巴結轉移 (N+) 的高危險復發族群。
化療增敏劑選擇：建議選用Capecitabine或5-FU。不建議併用Gemcitabine作為放療增敏劑，因其併發嚴重黏膜炎與放射毒性之風險顯著較高。
實證結果 (尚缺乏大型對照試驗)：
第二期單臂的SWOG S0809試驗顯示，讓術後高風險的肝外膽道癌或是膽囊癌患者 (pT2-4或N+或R1) 接受同步放化療，可達到2年65%的存活率。[20]
一項回溯性大型資料庫結果顯示，術後輔助化學放射治療優於單純術後輔助化學治療，但仍須第三期試驗之資料確認。[21]
表4.1.3 術後輔助性放化療關鍵試驗結果
| 試驗/對照組 | 試驗 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| Capecitabine/Gemcitabine → 同步 Capecitabine+RT | 第II期單臂試驗 (SWOG S0809試驗)[20] | 79位已切除之pT2-4或N+或R1肝外膽管或膽囊癌患者 | 2年OS: 65% mOS: 35個月 |
| CT + RT vs. PS-matched CT alone cohort | 13年回溯性研究[21] | 496位pT2-4N0-1 M0期肝內膽管或膽囊癌患者 | mOS: 36.1 vs. 31.7個月 ( HR: 0.86; p=0.004)* |
CT: chemotherapy; HR: hazard ratio; mOS: median overall survival; PS: propensity score. RT: radiotherapy.
4.1.4 壺腹癌之術後輔助療法 (Adjuvant Therapy)
標準術後輔助療法：壺腹腺癌於根治性手術後，建議進行為期6個月的輔助治療。
術後輔助化療：根據NCDB統合性資料顯示，術後輔助化療相較於僅術後追蹤，能顯著降低死亡風險 (mOS: 47.2個月對比35.5個月；HR: 0.82)。[65]
輔助性同步放化療 (Adjuvant CCRT) 之實證：Narang等人研究證實，輔助化放療能顯著延長淋巴結陽性 (N+) 患者之中位數存活期 (32.1 vs. 15.7個月; p=0.004)。[66]
輔助化療之選擇：[10]
壺腹癌須按照組織學亞型 (胰膽道/腸型或混合型) 先進行分類，因為兩種亞型適用的化療組合不同。
胰膽道亞型/混合型建議之輔助療法：
標準輔助療法-Gemcitabine 或 5-FU+LV：第III期ESPAC-3試驗為局部壺腹癌輔助療法之關鍵試驗。該試驗納入經手術切除之壺腹癌或膽管癌患者，並比較輔助性療法Gemcitabine與5-FU/LV及觀察三組之效果。結果證實前兩組的輔助療法能顯著延長中位數存活期。[67]
其他輔助療法選擇來自於膽道癌/胰臟腺癌試驗外推之結果，其可適用性上較低。如Capecitabine由BILCAP試驗結果外推；mFOLFIRINOX療法則來自胰臟腺癌PRODIGE 24試驗之外推結果。[14][68]
腸型亞型建議之輔助療法：
標準輔助療法-5-FU+LV：同樣根據ESPAC-3試驗之結果。但由於該試驗並無法證實亞型間差異，NCCN指引基於腸型亞型與大腸直腸癌之分子與病理相似性，建議首選為5-FU+LV而非gemcitabine。[67]
其他輔助療法選擇來自於大腸癌試驗外推之結果，其可適用性上較低。如Capecitabine由X-ACT試驗外推；FOLFOX或CapeOx則分別由MOSAIC及XELOX 試驗外推。<詳見大腸直腸癌臨床實務手冊>
| 術後組織學/病理亞型結果 | 建議術後療法 (Adjuvant Therapy)[10] |
| 胰膽道亞型/混合型 (Pancreatobiliary/Mixed Subtype) | Gemcitabine (Category 1首選建議) 5-FU/LV (Category 1首選建議) Capecitabine Capecitabine +Gemcitabine GEMCIS FOLFOX or CAPEOX |
| 腸型亞型 (Intestinal Subtype) |
5-FU/LV (Category 1首選建議) Capecitabine FOLFOX or CAPEOX |
| 切緣陽性 (R1)/淋巴結轉移 (N+) | 同步放化療 (CCRT with 5-FU/LV) |
表4.1.4 壺腹癌之術後輔助療法實證與胰臟腺癌實證之外推結果
| 試驗/對照組 | 試驗設計 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| Gemcitabine vs. 5-FU/LV vs. 單純觀察 | 第III期RCT (ESPAC-3試驗)[67] | 297位經手術切除之壺腹癌或膽管癌患者 | mOS: 70.8 vs. 57.8 vs. 40.6個月 (p=0.03)* Serious AEs: 30% vs. 49% (p=0.002)* |
mFOLFIRINOX vs. Gemcitabine |
第III期RCT (PRODIGE 24試驗)[68] | 493位經手術切除之胰腺癌患者 | mPFS: 21.6 vs. 12.8個月 (HR: 0.58; p<0.001)* mOS: 54.4 vs. 35.0個月 (HR: 0.64; p=0.003)* G3/4 AEs: 75.9% vs. 52.9% |
| Gemcitabine + Capecitabine vs. Gemcitabine | 第III期RCT (ESPAC-4試驗)[69] | 730位經手術切除之胰腺癌患者 | mOS: 28.0 vs. 25.5個月 (HR:0.82; p=0.032)* G3/4 AEs: 63% vs. 54% |
HR: hazard ratio; G3/4 AEs: grade 3 to 4 adverse events; mOS: median overall survival; RCT: Randomized controlled trial; OS: overall survival; RFS: relapse-free survival.
4.2 局部晚期不可切除患者治療
對於初始評估為邊緣可切除或局部晚期不可切除但無遠端轉移之膽道癌，術前輔助治療 (Neoadjuvant therapy) 可達到腫瘤降期 (Downstaging)、提高R0切除率之目的。
4.2.1 膽囊癌術前輔助療法 (Neoadjuvant therapy)
適用之復發高風險患者：JAMA review建議針對帶有危險因子患者，可作為選擇術前輔助治療以降低後續復發風險，並提升R0切除率。切除後復發之獨立預測因子，包括：淋巴管血管侵犯 (lymphovascular invasion)、神經周圍侵犯 (perineural invasion)、淋巴結轉移與腫瘤大小 ≥ 5 公分。[22]
術前輔助療法的實證有限，尚無標準療法或明確療效。目前較有經驗的療法為Gemcitabine加上鉑金類 (Cisplatin或是Oxaliplatin) 之組合化療。
術前輔助化療 (Neoadjuvant Chemotherapy) 之實證：
一項回溯性分析顯示，原先無法切除之膽囊癌患者，在接受術前輔助性化療後約有1/3患者能於術後達到R0切緣。[23]
另一項第二期研究顯示，使無法切除之膽道癌患者中接受術前輔助性化療，能讓約4成比率患者順利進入根治性手術。術後患者的預後顯著優於無法接受根治性手術的患者。[24]
術前+術後輔助化療-GAIN試驗：該試驗納入三大類非轉移性膽道癌患者，將其隨機分派兩組，其一組於手術前後接受各三週期的GEMCIS療法；而對照組僅接受術後輔助化療。結果顯示術前+術後輔助化療組的mOS顯著較長，且短期死亡率較低。然而此試驗的收案人數有限，數據之代表性不夠完全。[25]
表4.2.1 膽囊癌的術前輔助性療法
| 試驗/對照組 | 試驗設計 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| 術前輔助化療 (GEMCIS or GEMOX) | 第II期單臂研究[24] | 160例膽囊癌患者 (87.5%為T3-4, 65%為N+) | Median f/u: 52.5個月 ORR: 52.5% 41%患者能順利接受根治性手術 mOS: 13個月; mEFS: 8個月 |
| 術前+術後輔助化療GEMCIS (3+3) vs. 僅術後輔助療法 | 第III期RCT (GAIN試驗)[25] | 68位非轉移性膽道癌症患者 (37.1% ICC, 30.6% ECC; 32.3% GBC) | Median f/u: 11.8個月 mOS: 27.8 vs. 14.6個月 (HR: 0.46; p=0.04)* R0切緣率: 62.5% vs 33.3%* 30天死亡率: 4.2% vs. 24% |
| 常見術前輔助性療法 (Neoadjuvant chemotherapy; GEMCIS or GEMOX) | |||
[GEMCIS] -Gemcitabine 1000 mg/m2 IV on D1 & D8 -Cisplatin 25 mg/m2 on D1 & D8 of a 21-day *4 cycles [GEMOX] -Gemcitabine 1000 mg/m2 on D1 -Oxaliplatin 100 mg/m2 on D2 Q2W *4 cycles (或術前3次+術後3次) |
|||
EFS: event-free survival; f/u: follow-up period; HR: hazard ratio; mOS: median overall survival; RCT: Randomized controlled trial; ORR: objective response rate.
4.2.2 膽囊癌之術前化放療 (Neoadjuvant Chemoradiation)
適用於局部晚期侵犯肝臟 (T3-4N1) 膽囊癌：術前輔助化放治療能使局部晚期無法切除之膽囊癌患者達成降期，以利達成術後R0切緣之目標。
POLCAGB試驗：對於局部晚期膽囊癌患者，給予術前輔助化放療 (以gemcitabine為基礎共5週，55-57 Gy，之後接受2週期GEMCIS) ，相較單純術後輔助化療能提升手術後的R0切緣率及mOS，但術後3級以上併發症較常見。[26]
表4.2.2 術前輔助性放化療 (Neoadjuvant chemoradiotherapy)
| 試驗/對照組 | 試驗設計 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| 術前輔助放化療 -> 兩週期化療 vs. 僅術後輔助療法 (GEMCIS*4 or GEMOX*4) | 第III期RCT (POLCAGB試驗)[26] | 124位無法切除之膽囊癌患者 (T3-4N1期，肝臟浸潤2-5 cm且有阻塞性黃疸) | Median f/u: 62 個月 mOS: 21.8 vs. 10.1個月 (HR: 0.46; p=0.04)* R0: 51.6% vs 29.7% (p=0.01)* ≥3級併發症: 28.1% vs. 18.2% |
CCRT: gemcitabine 300 mg/m² IV QW with RT over 5 weeks [GEMCIS] -Gemcitabine 1000 mg/m2 IV on D1 & D8 -Cisplatin 25 mg/m2 on D1 & D8 of a 21-day *2 cycles |
|||
f/u: follow-up period; HR: hazard ratio; mOS: median overall survival; RCT: Randomized controlled trial.
4.2.3 壺腹癌之術前輔助療法 (Neoadjuvant therapy)
適用對象：具備高風險特徵患者。包括：CA 19-9/CEA顯著升高、原發腫瘤體積龐大、區域淋巴結體積龐大、顯著體重減輕、劇烈疼痛。
實證等級不高：大多數非轉移性之壺腹癌患者，建議直接先進行手術，術後再加上輔助療法 (adjuvant therapy)；僅約1-4%壺腹癌患者使用到術前輔助療法。以下為NCCN指引建議之可考慮術前輔助療法：[10]
| 非轉移性壺腹癌之術前輔助療法 (Neoadjuvant therapy) | |
| 胰膽道亞型/混合型 | 腸道亞型 |
Nab-Paclitaxel + Gemcitabine ± 接續放化療 Capecitabine+ Gemcitabine ± 接續放化療 GEMCIS ± 接續放化療 mFOLFIRINOX |
CAPEOX ± 接續放化療 FOLFIRINOX ± 接續放化療 FOLFOX |
4.3 肝內膽管癌適用之動脈導向治療 (Arterially Directed Therapies)[8]
動脈導向療法原理：正常肝組織75%的血液由門靜脈供應；然而肝內膽管癌與肝細胞癌的供血類似，絕大部分的血液供應均源自肝動脈。故可以運用癌細胞血流灌流之差異，達到選擇性局部治療的效果。
適用患者與目標：對於無法切除之肝內膽管癌患者，可考慮採用動脈導向療法並接續全身性化學治療，以達到降期 (downstaging)，讓病人有更高機會接受根治性手術。
動脈導向治療 (Arterially Directed Therapies):
經動脈化學栓塞術 (TACE, Transarterial Chemoembolization)：包含併用藥物釋放微球 (Drug-Eluting Beads或drug-eluting microspheres)。
經動脈放射栓塞術 (TARE, Transarterial Radioembolization)：使用釔-90 (Y90, Yttrium-90) 微球達到局部放射效果。
肝動脈灌注 (HAI, hepatic arterial infusion)：經手術或影像導引置入式肝動脈導管幫浦 (implantable pump)，將高濃度化療藥物 (最常用floxuridine, FUDR) 持續或反覆灌注入肝動脈。目前在肝內膽管癌中實證上效果最佳，但副作用也最高。
動脈導向療法之適用條件：
腫瘤之供血血管可被單獨隔離，而不致造成過多非目標治療
肝外疾病範圍有限 (肝門淋巴結 ≤ 3公分，或肺結節 ≤ 5顆且每顆 ≤ 1公分)
動脈導向療法之禁忌症：
絕對禁忌：Child-Pugh score C級。
相對禁忌：T-bil > 3 mg/dL (除非進行超選擇性栓塞) 、主門靜脈栓塞 (但在高度篩選的病患中仍可安全進行)。
4.3.1 經動脈化學栓塞術 (TACE, Transarterial Chemoembolization)
TACE原理：在阻斷動脈血流的基礎上，額外加入高劑量的化療藥物。使其局部濃度遠高於全身，以達到延⾧作用及降低全身毒性 (減少藥物進入全身血液循環) 之目的。
實證研究：一項回溯性對照研究顯示，接受TACE治療組的中位存活期為12.2個月，顯著優於支持性治療組的3.3個月，且治療毒性在可接受範圍內。然而該研究非前瞻性，證據等級較低。[27]
4.3.2 Y90 放射性栓塞 (TARE, Transarterial Radioembolization)：
TARE原理：利用帶放射性元素Yttrium-90 (Y-90) 之微球發射beta射線，以進行腫瘤動脈內的局部放射治療。TARE主要依賴放射線殺傷腫瘤，栓塞效應較輕微。
實證結果：
第二期MISPHEC試驗：該試驗納入無法切除肝內膽管癌患者，並給予以Y90 TARE併用全身性化療 (如GEMCIS)。結果顯示PFS與OS中位數可達到14與22個月，且22%的患者經降期後得以接受根治性手術。[28]
另一項納入21篇研究的統合分析顯示，Y90-TARE於無法切除肝內膽管癌患者，能達到82.3%的整體疾病控制率。OS與PFS中位數分別為12.7與7.8個月。[29]
4.3.3 肝動脈灌注化療 (HAI, Hepatic Arterial Infusion) ：
HAI + GEMOX：一項二期試驗納入無法切除之肝內膽管癌患者，並給予HAI及全身性療法GEMOX。結果顯示84%患者達到疾病控制，中位數存活期長達25個月。[30]
HAI + GEMCIS：另一項前瞻性二期試驗探討HAI加上全身性療法GEMCIS之效果，結果顯示組合療法能達到22.3個月的中位數存活期。[31]
一項納入20篇前瞻性研究的統合分析，比較了HAI 與TACE、DEB-TACE以及 Y90-TARE之效果。結果顯示HAI之存活期最佳，中位數存活期分別為22.8、12.4、12.3及13.9個月，但代價是3-4級毒性為其中最高。[32]
表4.3 肝內膽管癌適用之局部區域治療 (Locoregional Therapy)
| 試驗/對照組 | 試驗設計 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| TACE vs. 支持性療法 | 回溯性對照研究[27] | 155位無法切除之肝內膽管癌患者 | mOS: 12.2 vs. 3.3個月 |
| Y90 放射性栓塞 + Cisplatin/Gemcitabine | 第II期單臂試驗[28] (MISPHEC) | 41位無法切除肝內膽管癌患者 | mPFS: 14個月 mOS: 22個月 22%患者降期後接受手術 |
| HAI Floxuridine + Gemcitabine + Oxaliplatin | 第二期單臂試驗[30] | 38位無法切除肝內膽管癌患者 | DCR: 84% mOS: 25.0個月 mPFS: 11.8個月 |
| HAI Floxuridine + Gemcitabine/Cisplatin | 第二期單臂試驗[31] | 50位晚期侷限於肝臟之肝內膽管癌患者 | Median f/u: 26.4個月 mOS: 22.3個月 mPFS: 10 個月 |
DCR: disease control rate; f/u: follow-up period; HR: hazard ratio; mOS: median overall survival; mPFS: median progression-free survival.
整本手冊的 PDF 與重點簡報摘要在手冊首頁。