第二章、膽道與壺腹癌之臨床表現、診斷與分期評估

2.1 膽道與壺腹癌常見之症狀表現^[3]

• 晚期診斷率高。早期膽道癌通常無症狀，且症狀出現時多為非特異性症狀 (non-specific symptoms)。再加上膽道癌之高侵襲性特質，使得膽道癌通常於晚期時才被診斷。

• 晚期症狀 (依解剖位置而異)：

  • 肝外膽管癌與壺腹癌：以膽道物理性阻塞相關之表現為主。約70-90%患者於診斷時有黃疸、茶色尿、灰白便 (陶土便) 及皮膚搔癢等表現。

  • 肝內膽管癌與膽囊癌：以非特異性腹部症狀為主，如右上腹鈍痛、食慾不振、發燒、體重減輕或觸摸到腹部腫塊。若出現黃疸通常已具廣泛肝侵犯或肝門轉移。

• 早期表現與意外性診斷：

  • 早期表現：肝功能之輕微變化 (特別是ALP上升)。

  • 術中意外發現：在所有因良性疾病 (如：膽結石或慢性膽囊炎) 而進行膽囊切除術的患者中，術後意外發現癌症的比例約為0.2-2%。

  • 影像意外發現：部分患者因腹部不適進行腹部超音波檢查時，可能意外發現肝內腫塊或膽管局灶性擴張。

2.2 膽道癌與壺腹癌之檢查診斷流程^[8][9][10]

2.2.1 膽道癌之影像檢查

• 膽道癌的診斷與分期，建議以多相位腹部/骨盆電腦斷層CT (建議配合顯影劑) 作為主要評估，並輔以核磁共振 (MRI) 提供精細解剖細節與鑑別診斷。

• 多相位腹部/骨盆電腦斷層 (Multiphasic Computed tomography; Multiphasic CT)：為膽道癌診斷與分期的第一線影像工具，可評估肝臟侵犯、主要血管 (門靜脈、肝動脈) 包覆或侵犯程度、鄰近淋巴結腫大及遠端轉移，各方面準確度均優於腹部超音波。但對 < 10 mm 淋巴結轉移或腫瘤病灶偵測率偏低，容易誤判或漏診。

• 核磁共振 (Magnetic resonance imaging, MRI)：MRI可提供較 CT更精細的軟組織對比，有助於區分良性病灶與惡性腫瘤，對於小型病灶的偵測率優於 CT。但空間解析度仍有限，功能上與CT互補。

• 正子斷層掃描 (Positron emission tomography, PET)：非常規檢查，其臨床價值尚未確立。主要輔助角色為偵測CT/MRI上未能顯現之區域淋巴結及遠端轉移病灶。

  • PET的偽陽性問題：膽囊發炎、近期處置 (如支架置放) 造成的發炎反應皆可能造成 FDG攝取增加而誤判為陽性。故其於膽道癌的應用相當有限。

2.2.2 膽道癌之肝功能與腫瘤標記檢查^[8]

• 基礎肝功能檢查：對於所有具膽囊腫塊或疑似膽囊癌之病人，應評估包括如 ALT、AST、ALP、GGT、總膽紅素、白蛋白、凝血功能等肝功能檢查。

• 肝儲備功能：若病灶包含肝門部或需考慮大範圍肝切除 (如肝門型膽管癌、肝內膽管癌)，則須進一步評估肝儲備功能，常用方法包括：

  • Child-Pugh分級： 以膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間、腹水、肝性腦病五項參數評估，操作簡便但同級病人可能存在顯著肝功能差異，鑑別力有限。

  • 未來殘餘肝體積 (FLRV, future liver remnant volume)：透過CT體積測量估算切除後剩餘肝臟體積，若預期殘餘肝體積不足，可能需要先進行門靜脈栓塞 (portal vein embolization) 促使殘餘肝代償性增生，再進行手術。

  • ICG-R15滯留測試 (Indocyanine green retention test)：在亞洲廣泛被用於評估肝臟排除功能，數值愈高代表肝儲備愈差，常與影像評估之未來殘餘肝體積合併計算，作為決定可安全切除範圍的重要依據，尤其肝門型膽管癌病人常合併阻塞性黃疸，術前肝功能評估格外重要。

• 腫瘤標記CA 19-9：為廣泛呈現於胃腸道癌、膽道癌和卵巢癌細胞上之腫瘤標記，正常上限值為37 U/mL。CA 19-9對膽道/膽囊癌並不具專一性，常見干擾因子包括：

  • 膽道阻塞：無論膽汁鬱積的成因是良性或惡性，CA 19-9皆可能顯著上升，且升高幅度與腫瘤大小或期別未必相關。

  • 膽紅素干擾： 血清膽紅素為獨立影響CA 19-9數值的因子，尤其在良性膽汁鬱積疾病中影響更明顯；部分研究建議以CA 19-9/膽紅素比值，取代單次數值判讀，可提升鑑別良惡性之準確度。

  • Lewis血型抗原陰性：約5-10%人口因Lewis抗原基因型為陰性，無法合成CA 19-9，此類病人即使有腫瘤存在，CA 19-9仍可能維持在正常範圍，造成偽陰性。

  • 其他常見良性升高情境： 急性/慢性膽管炎、原發性硬化性膽管炎 (PSC) 、IgG4 相關疾病等也可能導致CA 19-9明顯上升。

2.2.3 侵入性攝影與切片診斷 (ERCP、PTC、EUS-FNA)^[8]

• 內視鏡逆行性膽胰管攝影 (Endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)：將帶有鏡頭的內視鏡軟管經口插入至十二指腸，再逆行性進入膽道與胰管。顯影劑注射完後再搭配X光，可清晰呈現膽道形狀與堵塞位置，是膽道疾病最常用的內視鏡診斷與治療方式。

  • 刷拭細胞檢查 (Brush Cytology)：敏感度約30-56%，特異性高，多在85-100%之間 (特異性高、敏感度受限是此技術的共通特徵)。

  • 切片 (Biopsy)：敏感度約 43-48%，特異性亦高 (約99-100%)。

  • 兩者合併使用：可將敏感度提升至約60-90%，特異性仍可維持在90%以上。

• 經皮穿肝膽道攝影 (Percutaneous transhepatic cholangiography, PTC)：當ERCP無法執行或失敗時可改採PTC。操作方式為經皮穿刺肝臟實質進入肝內膽管，注射顯影劑於X光下顯影膽道，必要時可同時進行經皮膽道引流 (PTBD, percutaneous transhepatic biliary drainage)、取膽道結石、擴張狹窄處、膽道鏡檢查或切片。

• 內視鏡超音波採樣 (Endoscopic ultrasound fine-needle aspiration, EUS-FNA)：
  經內視鏡超音波定位後經腸胃道以細針進行穿刺採樣。

  • 適合遠端膽管癌的病灶評估及區域淋巴結分期採樣。

  • 不適合可手術切除或肝臟移植的肝門部膽管癌患者，因可能造成腹膜腔轉移。

• 經口膽道鏡 (Peroral Cholangioscopy)：經ERCP途徑置入更細的子鏡直接進入膽道，可直視膽道黏膜並在可疑病灶處精準採樣。

  • 此類膽道鏡之切片診斷敏感度約60-88%、特異性約95-99%。

2.3 膽道癌之分型與分子檢測 ^[3][8]

膽道癌在組織學上>90%為腺癌 (Adenocarcinoma)。可再依據組織學生長型態分為三種：

• 腫塊型 (Mass-forming)：肝實質內形成結節狀實體腫塊，多見於肝內膽管癌。

• 管周浸潤型 (Periductal-infiltrating)：沿膽管壁縱向瀰漫浸潤，造成管壁增厚與管腔狹窄，多見於肝門部膽管癌。

• 管內生長型 (Intraductal-growing)：朝管腔內呈乳頭狀或息肉狀突出，阻塞症狀早，預後相對較佳。

• 混合型肝細胞-膽管癌 (Combined HCC-CCA)：佔原發性肝癌約1-10%，同一腫瘤組織內同時具備肝細胞癌與膽管癌相關之病理或抗原表現，基因體特徵常表現較高比例的 TP53與TERT啟動子突變。

2.3.1 膽道癌之免疫染色學與分子檢測

• 生物標記檢測建議對象：對於不可切除或轉移性膽道癌、且適合接受全身性治療之病人，建議進行多基因套組檢測及其他生物標記檢測。

• 採驗方式：涵蓋標靶之綜合套組檢測。若組織檢體不足或無法取得，可考慮再次切片檢查。亦可考慮採用循環腫瘤DNA (ctDNA) 檢測以辨識基因突變。

• 膽道癌檢測建議之免疫染色學與分子檢測如 (如表2.3.1)，部分檢測僅膽管癌建議，而膽囊癌之檢測為非必要。

• 錯配修復蛋白 (MMR) 檢測：可透過IHC染色檢測MLH1、MSH2、MSH6及PMS2蛋白。若任一蛋白表現缺失即判定為dMMR。

• 微衛星不穩定 (MSI) 檢測：透過標準PCR測定微衛星標記片段或以NGS套組分析判定是否為MSI-H。

• 腫瘤突變負荷 (TMB) 檢測，應採用經臨床驗證之多基因套組檢測進行。TMB-H通常定義為 ≥ 10 mutations/Mb，也就是每百萬個鹼基對中有 ≥ 10個體細胞突變。

表2.3.1 膽道癌建議之分子與免疫染色學檢測

2.3.2 壺腹癌之解剖分型^[4]

• 胰膽道亞型 (Pancreatobiliary Subtype) ：呈現類似胰臟腺癌之基因體特徵，以常見KRAS突變為代表，淋巴結轉移率較高，預後顯著較差 (mOS: 11.8個月)。

• 腸型亞型 (Intestinal Subtype) ：呈現類似大腸直腸癌之基因體特徵，以APC及PIK3CA 突變、較高之TMB-H及dMMR為特徵，預後較佳 (中位OS 15.6 個月) 。

• 混合型 (Mixed Subtype) ：占相當比例。病理報告應註明主導之組織型態 (Predominant pattern) 以供臨床決策。

2.3.3 壺腹癌之基因體特徵^[4]

壺腹癌與膽道癌或胰臟癌存在顯著的基因體相似性與差異，需額外獨立討論。

• KRAS基因突變盛行率：壺腹癌之KRAS突變率約為30-40%，與十二指腸癌相當，但顯著低於胰臟腺癌 (約90%)。

• 建議檢測之基因突變/融合與蛋白質表現項目：ALK, NRG1, NTRK1/2/3, ROS1, FGFR2, RET, BRAF V600E, BRCA1/2, KRAS, PALB2；HER2 (IHC及FISH)、MSI-H/dMMR、TMB-H。

• 建議檢測之遺傳基因項目：建議檢測綜合基因 (包含ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PMS2, STK11, TP53)，並提供遺傳諮詢。

2.4 膽道癌與壺腹癌之TNM分期系統定義^[11]

• 膽道癌症之分期以AJCC第8版TNM分期為準，但四種膽道癌之分期方式不同。

表2.4.1 膽囊癌TNM分期

表2.4.2 肝內膽管癌TNM分期

表2.4.3 肝門部膽管癌TNM分期

表2.4.4 遠端膽管癌TNM分期

表2.4.5 壺腹癌TNM分期

2.4.6 膽道癌期別與臨床預後因子^[8]

膽道癌預後：與解剖部位、手術切緣狀態 (R0/R1/R2) 及淋巴結轉移程度密切相關。以下為不同解剖部位的預後概況：

• 膽囊癌預後：整體患者中位存活期約10.3個月；第IA-III期約12.9個月，第IV期驟降至 5.8個月。

• 肝內膽管癌：中位存活期第I期切除後> 5年，第II期約53個月，第III期約16個月。

• 肝門型及遠端膽管癌：完整切除 (R0切緣)後之5年存活率分別約為20-42%與16-52%。