第五章、轉移性膽道癌與壺腹癌之治療
發布日期：2026-08-30
5.1 轉移性膽道癌的第一線全身性療法
5.1.1 全身性治療原則[8]
不可切除疾病定義：包括腫瘤合併腹腔動脈軸 (celiac axis) 或主動脈腔靜脈溝(aortocaval groove) 遠端淋巴結轉移者。
轉移性疾病定義：包括遠端轉移、超出肝門範圍之淋巴結轉移，以及廣泛侵犯肝門造成黃疸或血管包覆者。
治療前關鍵評估：
病理確診與次世代基因定序 (NGS)：全身性治療前強烈建議取得組織進行病理確診，並及早送檢綜合基因套組。
治療前膽道引流 (Biliary Drainage)：合併阻塞性黃疸患者，應於化療開始前完成內視鏡(ERCP) 或經皮穿肝 (PTBD) 膽道引流，降低膽管炎及肝毒性風險。
5.1.2 轉移性膽道癌的療法歷史演進[3]
2010年，Gemcitabine + Cisplatin (GEMCIS)：多國多中心的第三期ABC-02試驗奠定了GEMCIS為當代一線療法的黃金標準 (mOS: 11.7個月)。[33]
此後的數十年間，在GEMCIS基礎上加入第三種藥物之嘗試均宣告失敗。包括cetuximab、erlotinib、bevacizumab、selumetinib等藥物。[3]
2018年，Gemcitabine + Cisplatin + TS-1 (GCS)：日本第三期KHBO1401試驗證實，GCS三合一化療成為亞洲族群新選擇 (mOS: 13.5 個月)。(該試驗結果於2023年才完整發表於期刊)[34]
2019年，二線FOLFOX：ABC-06試驗納入曾接受一線GEMCIS後復發之膽道癌患者，結果顯示相較於症狀控制，第二線FOLFOX能顯著延長患者存活期。[35]
2022-2023年，免疫檢查點抑制劑的加入：兩項免疫療法試驗TOPAZ-1與KEYNOTE-966分別證實Durvalumab/Pembrolizumab加上GEMCIS療效上的顯著獲益，正式改寫全球第一線標準。(詳見5.1.3章)[36][37]
5.1.3 第一線全身性療法：免疫合併雙藥化療 (不適用壺腹癌症)
首選療法組成：Durvalumab/Pembrolizumab ＋ Gemcitabine ＋ Cisplatin (若腎功能不佳或具神經毒性，Cisplatin可替換為Carboplatin)。
適用情境：(須注意不適用於壺腹癌！這兩項樞紐性試驗皆未納入此族群)
第一線治療：未經治療之轉移性膽道癌症患者 (不限位置)。
術後6個月以上才復發 (或術後輔助療法完成後6個月以上)：可選用Durvalumab + gemcitabine + cisplatin。
未曾接受過免疫檢查點抑制劑之膽道癌後線治療。
實證結果：
Durvalumab + Gemcitabine + Cisplatin：第三期TOPAZ-1試驗納入無法切除或轉移性膽道癌患者，結果顯示Durvalumab組別相較於傳統的GEMCIS組合，能顯著延長1.3個月的中位數存活期。副作用方面兩組相近。[36]
Pembrolizumab + Gemcitabine + Cisplatin：第三期KEYNOTE-966試驗納入類似患者，並證實Pembrolizumab的加入相較於僅施打GEMCIS組合，能顯著延長1.8個月的中位數存活期。[37]
表5.1.3 第一線免疫合併雙藥化療關鍵試驗結果
| 試驗/對照組 | 試驗設計 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| Durvalumab + GEMCIS vs. GEMCIS | 第III期RCT (TOPAZ-1試驗) (1:1) [36] | 685位初治之不可切除或轉移性膽道癌患者 | Median f/u: 16.8個月 mOS: 12.8 vs. 11.5個月 (HR: 0.8; p=0.021)* mPFS: 7.2 vs. 5.7個月 (HR: 0.75; p=0.001)* G3-4 TRAEs: 62.7% vs. 64.9% |
| Pembrolizumab + GEMCIS vs. GEMCIS | 第III期RCT (KEYNOTE-966試驗) (1:1)[37] | 1069位初治之不可切除、局部晚期或轉移性膽道癌患者 | Median f/u: 25.6個月 mOS: 12.7 vs. 10.9個月 (HR: 0.83; p=0.0034)* mPFS: 6.5 vs. 5.6個月 (HR: 0.86; p=0.023)* G3-4 TRAEs: 70% vs. 69% |
| 第一線療法劑量 (皆限最多8療程) | |||
Pembrolizumab: 200 mg IV on D1 Q3W Durvalumab: 1500 mg IV on D1 Q3W Gemcitabine: 1000 mg/m2 IV on D1 & D8 Q3W Cisplatin: 25 mg/m2 IV on D1 & D8 Q3W |
|||
f/u: follow-up; HR: hazard ratio; GEMCIS: gemcitabine + cisplatin; mOS: median overall survival; mPFS: median progression free survival; TRAEs: treatment-related adverse events.
5.1.4 第一線純化療組合
根據第二或三期研究之經驗，以Gemcitabine或Capecitabine為基礎之合併化療，為晚期膽道癌患者的一線治療選擇之一。
適用情境：
具有免疫療法禁忌症患者之一線療法
壺腹癌且屬於Pancreatobiliary或混合病理型患者之一線療法
純化療組合選擇：
Gemcitabine + Cisplatin (GEMCIS，Category 1建議)：第三期ABC-02試驗證實其一線地位，且其適用對象包括各類膽道癌以及壺腹癌患者。[33]
Gemcitabine + Carboplatin：為不適合使用Cisplatin患者之替代療法。一項第二期研究證實該療法能達到31.1%的ORR與10.6個月的中位數存活期。[38]
Gemcitabine + Cisplatin + TS-1 (GCS)：由日本第三期KHBO 1401-MITSUBAG試驗證實其效果顯著優於GEMCIS，雖然絕對值相差不及一個月。另外由於收案族群僅日本人，屬於適用東亞族群之療法。其他族群適用性未知。[34]
Gemcitabine + Oxaliplatin (modified GEMOX)：一項小型的RCT證實，改良的GEMOX療法相較於5-FU/LV或是支持性療法，能顯著延長膽囊癌患者存活期。[39]
Capecitabine + Oxaliplatin (XELOX)：一項第三期非劣性試驗比較了XELOX與GEMOX於膽道癌患者的療效。結果顯示XELOX在中位數存活期上與GEMOX無顯著差異。[40]
Gemcitabine + albumin-bound paclitaxel：該療法於第二期試驗證實，第一線使用能達到長達一年的中位數存活期。[41]
其他選項單一藥物選擇：fluorouracil、capecitabine及gemcitabine亦可作為無法耐受雙藥化療患者之選擇，但其效果不如以上雙藥化療。[8]
表5.1.4 第一線純化療關鍵試驗結果
| 試驗/對照組 | 試驗設計 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| GEMCIS vs. Gemcitabine | 第III期RCT (ABC-02試驗) [33] | 410位未治療之局部晚期或轉移性膽道癌或壺腹癌患者 | Median f/u: 8.2個月 mOS: 11.7 vs. 8.1個月 (HR: 0.64; p<0.001)* mPFS: 8.0 vs. 5.0個月 (HR: 0.63; p<0.001)* |
| GEMCarbo | 第II期單臂試驗 (NCT0066 0140)[38] | 48位晚期膽道癌患者 | ORR: 31.1% mOS: 10.6個月 mPFS: 7.8個月 |
| Gemcitabine + Cisplatin + TS-1 (GCS) vs. GEMCIS | 第III期RCT (1:1) (KHBO 1401試驗)[34] | 246位晚期膽道癌與壺腹癌患者 | Median f/u: 15.6個月 mOS: 13.5 vs. 12.6個月 (HR: 0.79; p=0.046)* mPFS: 7.4 vs. 5.5個月 (HR: 0.75; p=0.015)* |
| mGEMOX vs. 5-FU/LV vs. 支持性療法 | 單中心RCT (1:1:1) (Sharma等人試驗)[39] | 81位無法切除之膽囊癌患者 | mOS: 9.5 vs. 4.6 vs. 4.5個月 (p=0.039)* mPFS: 8.5 vs. 3.5 vs. 2.8個月 (p <0.001)* |
| XELOX vs. GEMOX | 第III期非劣性RCT (1:1) (NCT01470443)[40] | 222位轉移性膽道癌患者 (壺腹癌患者被排除) | mPFS: 5.8 vs. 5.3個月 mOS: 10.6 vs. 10.4個月 (p=0.131) |
| Gemcitabine + albumin-bound paclitaxel | 第II期單臂試驗 (NCT0218 1634)[41] | 74位膽管癌患者 | mPFS: 7.7個月 mOS: 12.4個月 |
| 第一線純化療個別療法劑量 | |||
[GEMCIS/Carbo] Gemcitabine: 1000 mg/m2 IV on D1 & D8 Q3W Cisplatin: 25 mg/m2 IV on D1 & D8 or Carboplatin AUC 2 on D1 & D3 Q3W [GCS三合一] Gemcitabine: 1000 mg/m2 IV on D1 Q2W Cisplatin: 25 mg/m2 IV on D1 Q2W TS-1: 40 mg PO BID (BSA <1.25 m2); 50 mg PO BID (BSA < 1.25~1.5 m2); 60 mg PO BID (BSA ≥1.5 m2) for D1-D7 Q2W. [mGEMOX] Gemcitabine: 900 mg/m2 IV on D1 & D8 Q3W Oxaliplatin: 80 mg/m2 IV on D1 & D8 Q3W [XELOX] Capecitabine 1000 mg/m2 PO BID on D1-D14 Q3W Oxaliplatin 130 mg/m2 IV on D1 Q3W [Gemcitabine+Nab-paclitaxel] Nab-paclitaxel 125 mg/m2 IV on D1, D8, D15 Q4W Gemcitabine 1000 mg/m2, IV on D1, D8, D15 Q4W |
|||
AUC: area under the curve; f/u: follow-up; mOS: median overall survival), mPFS median progression-free survival; ORR: objective response rate; RCT: randomized controlled trial.
5.1.5 NRG1融合基因之膽管癌一線療法 (限膽管癌，不適用膽囊與壺腹癌)
NRG1 (Neuregulin 1) 融合基因致癌機轉：NRG1融合蛋白結合HER3，促使HER2- HER3形成二聚體，並過度活化下游的MAPK與PI3K-AKT訊息傳遞路徑，導致細胞過度增殖。NRG1於膽管癌盛行率不到1%，為罕見之突變型。
Zenocutuzumab (Anti-HER2, HER3 bispecific antibody)：
實證：此雙特異性抗體在II期eNRGy試驗中證實，其於NRG1融合基因陽性膽管癌患者之效果。常見之副作用為腹瀉、疲憊感與噁心但大多為第1-2級。
劑量：750 mg IV Q2W。
表5.1.5 NRG1融合基因之膽管癌療法
| 試驗組(無對照) | 試驗設計 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| Zenocutuzumab | 單臂第II期試驗 (eNRGy試驗)[42] | NRG1融合基因陽性之固體腫瘤患者 (18位膽管癌患者) | ORR: 36.8% mDOR: 7.4個月 mPFS: 9.2個月 |
| Zenocutuzumab 750 mg IV Q2W | |||
mDOR: median duration of response; mPFS: median progression-free survival.
5.2 轉移性膽道癌的二線療法
後續治療策略上，主要依據次世代基因定序 (NGS) 是否檢出可治療之靶點，而決定以傳統二線化療或精準標靶/免疫療法進行治療。
| 無特定可治療基因突變 | 標準二線雙藥化療：FOLFOX (首選)、FOLFIRI或Liposomal irinotecan ＋ 5-FU/LV | |
| 次世代定序 NGS 檢出標靶靶點 | FGFR2融合/重排 | Pemigatinib / Futibatinib / Erdafitinib |
| HER2 (3+) | T-DXd / Zanidatamab / Tucatinib＋Trastuzumab | |
| IDH1突變 | Ivosidenib | |
| MSI-H/dMMR | Pembrolizumab / Dostarlimab | |
| NTRK | Larotrectinib / Entrectinib / Repotrectinib | |
| RET | Selpercatinib | |
| BRAF V600E | Dabrafenib＋Trametinib | |
| KRAS G12C | Adagrasib | |
5.2.1 二線標準化療：FOLFOX或FOLFIRI
膽道癌二線化療：以5-FU為基底的雙藥療法，包括：FOLFOX (首選)、FOLFIRI、nal-IRI + 5-FU/LV。
FOLFOX：第三期ABC-06試驗納入曾接受一線GEMCIS後復發之膽道癌患者，結果顯示相較於症狀控制，第二線FOLFOX能顯著延長患者存活期。此為首個證實二線療法有效之大型對照性試驗，奠定了FOLFOX作為二線療法之標準地位。[35]
FOLFIRI：同一年發表的二期試驗則比較第二線使用FOLFIRI與FOLFOX於復發後膽道癌患者之效果。結果顯示兩療法在中位數存活期並無顯著差異，雖然各項數據均顯示FOLFIRI之療效有較差之趨勢。[43]
Liposomal irinotecan + 5-FU/LV (nal-IRI + 5-FU/LV)：一項統合分析整理了韓國與德國兩項RCT的數據，比較經gemcitabine療法後復發患者使用第二線nal-IRI + 5-FU/LV與5-FU/LV療法之效果。結果顯示nal-IRI的加入能顯著延長二線患者之無惡化存活期中位數。使得Liposomal irinotecan成為亦可選用的5-FU基底之療法。[44]
表5.2.1 轉移性膽道癌二線療法的關鍵試驗結果
| 試驗/對照組 | 試驗設計 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| 二線FOLFOX vs. 症狀控制療法 | 第III期RCT (1:1)(ABC-06試驗) [35] | 162位經GEM CIS治療後復發之轉移性膽道癌或壺腹癌患者 | Median f/u: 21.7個月 mOS: 6.2 vs. 5.3個月 (HR: 0.69; p=0.031)* mPFS: 4.0個月 (對照組無數據) |
| 二線FOLFIRI vs. mFOLFOX | 第II期RCT (1:1)(NCT03464968)[43] | 118位經GEM CIS療法後復發之轉移性膽道癌患者 | mOS: 5.7 vs. 6.3個月 (p=0.677) mPFS: 2.1 vs. 2.8個月 (p=0.974) |
| nal-IRI + 5-FU/LV vs. 5-FU/LV | 兩項RCT之統合資料(韓國NIFTY+德國 NALIRICC試驗)[44] | 278經含gemcitabine療法後復發之轉移性膽道癌患者 | mPFS: 3.6 vs. 1.8個月 (HR: 0.65; p<0.001)* mOS: 8.1 vs. 6.1個月 (HR: 0.77; p=0.051) |
| 第二線個別療法劑量 | |||
[FOLFOX] (Q2W* 12 cycles) Oxaliplatin 85 mg/m2 IV on D1 Leucovorin 175 mg IV on D1 5-FU 400 mg/m2 IV bolus, and 2400 mg/m2 CIF for 46 hrs [FOLFIRI] (Q2W 無特別限制總週期數) Irinotecan 150 mg/m2 IV on D1 Leucovorin 100 mg/m2 IV on D1 5-FU 2400 mg/m CIF for 46 hrs [nal-IRI + 5-FU/LV] (Q2W 無特別限制總週期數) Liposomal irinotecan 70 mg/m2 IV on D1 Leucovorin 175 mg IV on D1 5-FU 400 mg/m2 IV bolus, and 2400 mg/m2 CIF for 46 hrs |
|||
HR: hazard ratio; f/u: follow-up; mOS: median overall survival), mPFS median progression-free survival; ORR: objective response rate; RCT: randomized controlled trial.
5.2.2 FGFR2融合/重排患者之二線療法
FGFR2融合/重排基因與致癌性：FGFR (fibroblast growth factor receptor) 為細胞表面的RTK，能接收周遭細胞的旁分泌訊號FGF，並協助傳遞胚胎發育、組織修復相關的訊號。FGFR2融合/重排會導致FGFR2自發性形成二聚體，進而啟動下游訊息傳遞路徑，包括RAS-RAF-MEK-ERK、JAK-STAT以及 PI3K-AKT路徑，最終導致癌細胞增殖、存活、促血管新生與轉移。
肝內膽管癌患者中約10-16%帶有FGFR2基因融合或重排。[45]
可選擇之FGFR抑制劑：Erdafitinib、Pemigatinib、Futibatinib。目前三項藥品試於第二線的治療成果相當亮眼，能達到1-2年之中位數存活期。然而其第一線的使用尚需更多試驗數據加以證實。[8]
選擇性FGFR1-4抑制劑-Erdafitinib：Erdafitinib為首個FDA核可的選擇性FGFR抑制劑。第二期RAGNAR試驗納入FGFR1-4 異常之轉移性非尿路上皮癌的固體癌症患者，其中14%為膽管癌患者。結果顯示Erdafitinib的給予能讓膽管癌患者達到52%ORR與14.7個月的中位數存期。[46]
選擇性FGFR1-3抑制劑-Pemigatinib：第二期FIGHT-202試驗納入FGFR2融合/重排之膽管癌患者。結果顯示Pemigatinib能達到37%ORR，且OS存活期中位數長達17.5個月。[47]
選擇性不可逆FGFR1-4抑制劑-Futibatinib：為首個與FGFR形成不可逆鍵結的FGFR選擇性抑制劑，能克服部分FGFR抗藥性機轉。其第二期FOENIX-CA2試驗納入FGFR2融合/重排之轉移肝內膽管癌患者，結果顯示使用Futibatinib能達到42%ORR，且存活期中位數長達21.7個月。[48]
表5.2.2 FGFR2融合/重排患者之關鍵試驗
| 試驗組(無對照) | 試驗設計 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| Erdafitinib | 第II期試驗(RAGNAR試驗) (14%膽管癌)[46] | FGFR1-4異常經治療後復發轉移性之非尿路上皮癌患者 | ORR: 52% mDOR: 5.5個月 mPFS: 8.3個月 mOS: 14.7個月 |
| Pemigatinib | 第II期試驗 (FIGHT-202)[47] | 108位FGFR2融合/重排陽性晚期經治療後復發之膽管癌患者 | ORR 37.0% mDOR: 9.1個月 mPFS: 7.0個月 mOS 17.5個月 |
| Futibatinib | 第II期試驗 (FOENIX-CA2)[48] | FGFR2融合/重排陽性晚期經治療後復發之肝內膽管癌患者 | ORR: 42% mDOR: 9.7個月 mPFS 9.0 個月 mOS: 21.7個月 |
FGFR: fibroblast growth factor receptor; mDOR: median duration of response; mOS: median overall survival; mPFS: median progression-free survival. ORR: objective response rate.
5.2.3 HER2過度表現之膽道癌症
HER2過度表現於膽道癌之比率：整體約20~30%，其中膽囊癌最常見，其次肝外膽管癌，肝內膽管癌則更少。該比率會因IHC判讀標準、檢測方法與族群而有不同。[8]
HER2過度表現患者建議的二線療法：
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)
Trastuzumab + pertuzumab
Tucatinib + trastuzumab
Zanidatamab：為針對HER2不同位置之雙特異性抗體
T-DXd：第二期DESTINY-PanTumor02試驗中納入了16名HER2 IHC3+之膽道癌症患者，期中ORR達到56.3%。[49]
Pertuzumab + trastuzumab：TAPUR試驗證實HER2抗體合併療法，於ERBB2異變的轉移性膽道癌患者能達到32%ORR。[50]
Tucatinib+ trastuzumab：在第二期SGNTUC-019研究中此合併療法能達到46.7%ORR。[51]
Zanidatamab：第II期HERIZON-BTC-01 試驗的世代 1 (IHC2+ 或 IHC3+) 族群中，使用Zanidatamab能達到41.3%ORR。[52]
表5.2.3 抗HER2標靶療法之關鍵試驗
| 試驗組 | 試驗設計 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) | 第II期試驗 (DESTINY-PanTumor02)[49] | 267位HER2 IHC3+局部晚期/轉移性固體癌症患者 (16位膽道癌) | [BTC IHC3+ 亞群] ORR 56.3% |
| Trastuzumab + pertuzumab | 第II期試驗 (TAPUR)[50] | 28位ERBB2異變的轉移性膽道癌患者 | ORR: 32% DCR: 40% |
| Tucatinib + Trastuzumab | 第II期試驗 (SGNTUC-019)[51] | 30位HER2陽性之轉移性膽道癌 | ORR: 46.7% mDOR: 6.0個月 mPFS: 5.5個月 |
| Zanidatamab | 第IIb期試驗 (HERIZON-BTC-01 世代一)[52] | HER2過度表現之 (IHC 3+或2+)、不可切除或轉移性膽道癌 | ORR: 41.3% mDOR: 12.9個月 mPFS: 5.5個月 |
DCR: disease control rate; mDOR: median duration of response; mOS: median overall survival; mPFS: median progression-free survival. ORR: objective response rate.
5.2.4 IDH1突變患者之二線療法
IDH-1 (isocitrate dehydrogenase-1, IDH-1)：此酵素可將alpha-ketoglutarate轉化為一種異常代謝物2-HG。IDH1基因的活化突變會導致2-HG過度累積，造成染色質調控與細胞分化受到影響。目前被證實與部分肝內膽管癌的癌化有關。
盛行率：IDH1 突變已被報告於約10% 至 20%的肝內膽管癌中，其他部位則罕見。
IDH1抑制劑-Ivosidenib：用於不可切除或轉移性、疾病進展且帶有 IDH1 突變之膽管癌。(Category 1建議)
實證結果：第三期ClarIDHy試驗納入IDH1突變且一線療法後復發之膽管癌，結果顯示ivosidenib相較於安慰劑可延長mPFS，但對於mOS未達到顯著差異。[53]
| 試驗/對照組 | 試驗設計 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| Ivosidenib vs. 安慰劑 | 第III期RCT (ClarIDHy試驗)[53] | 185位經一線療法後復發且帶有IDH1突變之膽管癌患者 | mPFS: 2.7 vs. 1.4個月 (HR: 0.37; p<0.0001)* mOS: 10.3 vs. 7.5個月 (HR: 0.79; p=0.09) |
HR: hazard ratio; f/u: follow-up; mOS: median overall survival), mPFS median progression-free survival; RCT: randomized controlled trial.
5.3 轉移性壺腹癌之治療
5.3.1 轉移性壺腹癌之一線治療[10]
於目前缺乏針對壺腹癌的大型臨床試驗，其全身性治療選擇是由其他相關消化道癌種的實證數據外推 (Extrapolated) 而來。故實證等級較低 (Category 2B)。晚期與轉移性壺腹腺癌之一線療法需依據組織學亞型 (胰膽道/混合型 vs. 腸型)、ECOG體能狀態 (PS) 進行選擇。
胰膽道型/混合型壺腹癌選擇：包含膽道癌一線療法其一的Durvalumab+ GemCis (該試驗有包含部分壺腹癌)、或胰臟癌一線療法其一的FOLFIRINOX。
腸型壺腹癌：則參考大腸直腸癌一線療法的CapeOx/ FOLFIRI/ FOLFOX ± Bevacizumab。
體能狀態較差 (ECOG PS 3) 的族群：無論組織亞型為何，治療以單藥化療為主 (5-FU/LV、Capecitabine、或是Gemcitabine)，以降低治療毒性為首要考量。
表5.3.1 轉移性壺腹癌之一線治療建議[10]
| 組織學亞型 | ECOG狀態 | 第一線建議療法 (皆為Category 2B) |
| 胰膽道型/ 混合型壺腹癌 |
良好/中等 | Durvalumab+ GemCis GemCis Gemcitabine + Nab-paclitaxel Gemcitabine + Capecitabine FOLFOX [限PS 0-1]：mFOLFIRINOX、NALIRIFOX |
| 體能狀態差 | Gemcitabine、5-FU/LV、Capecitabine或支持性療法 | |
| 腸型壺腹癌 | 良好/中等 | CapeOx/ FOLFIRI/ FOLFOX ± BV [中等PS] 5-FU/LV或Capecitabine |
| 體能狀態差 | 5-FU/LV、Capecitabine或 支持性療法 |
5.3.2 轉移性壺腹癌之二線治療[10]
胰膽道型/混合型壺腹癌二線化療交替原則：
一線Gemcitabine為基底之療法後復發者，二線換用5-FU療法。包含capecitabine、CapeOx、5-FU/LV、5-FU/LV + liposomal irinotecan (NAPOLI-1試驗) 、FOLFIRI、mFOLFIRINOX或FOLFOX。
一線5-FU為基底之療法後復發者，二線換用Gemcitabine基底之療法。包含 alb-paclitaxel + gemcitabine、capecitabine + gemcitabine或gemcitabine單藥。若過往對 irinotecan或oxaliplatin未有早期復發，可嘗試FOLFIRI或5-FU/LV + liposomal irinotecan。
帶有Germline BRCA1/2或PALB2突變者：若過往未曾使用，二線可使用cisplatin + gemcitabine (ORR 74.1%，mPFS 10.1個月，mOS 15.5個月)。
腸型壺腹癌二線化療交替原則：
一線Oxaliplatin為基底之療法後復發者：二線換用FOLFIRI ± bevacizumab。
一線Irinotecan為基底之療法後復發者：二線換用FOLFOX ± bevacizumab、CapeOx ± bevacizumab、capecitabine ± bevacizumab或5-FU/LV ± bevacizumab。
5.4 不限癌別之治療 (Tumor-agnostic treatment)
5.4.1 MSI-H/dMMR：免疫檢查點抑制劑
MSI-H或MMR缺陷固體腫瘤患者 (包含膽道癌症)：此類患者對免疫檢查點抑制具有顯著較高的ORR與維持反應期。
Pembrolizumab：為不可切除或轉移性MSI-H/dMMR膽道癌症之第一線或後線治療；而對於TMB-H患者則僅限後線治療。[54]
根據第II期KEYNOTE-158試驗中22位MSI-H/dMMR膽道癌患者的治療結果，Pembrolizumab單藥療法能達到約四成ORR與約2年的OS。
而在102名帶有TMB-H的固體腫瘤患者中，Pembrolizumab單藥療法則能達到29%ORR。但TMB-H在膽道癌是極罕見亞群，該試驗未受納到任何一位膽道癌患者，故此適應症僅限於後線治療。
Dostarlimab：第一期GARNET試驗納入晚期或復發性MSI-H/dMMR或POLE突變之非子宮內膜實體腫瘤患者。該世代ORR為43.1%，mPFS中位數為7.1個月。[55]
Nivolumab + Ipilimumab：第二期CheckMate 848試驗證實對於未經免疫治療之不可切除或轉移性TMB-H固體腫瘤患者，Nivolumab併用ipilimumab能達到接近四成ORR。而對於僅有血液中ctDNA帶有TMB-H的患者，亦可能從此合併療法獲益。[56]
表5.3.1 MSI-H/dMMR患者之關鍵試驗結果
| 試驗/對照組 | 試驗設計 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| Pembrolizumab | 第II期單臂(KEYNOTE-158試驗)[54] | 233位標準治療失敗後MSI-H /dMMR之非CRC固體腫瘤患者 (22位膽道癌) | [膽道癌亞群] ORR: 40.9% mPFS: 4.2個月 mOS: 24.3個月 |
| Pembrolizumab | 第II期單臂(KEYNOTE-158試驗)[54] | 102名TMB-H固體腫瘤患者 | ORR: 29% |
| Dostarlimab | 第I期 (GARNET研究)[55] | 晚期或復發性 MSI-H/dMMR 或POLE突變之非子宮內膜固體腫瘤患者 | ORR: 43.1% mPFS: 7.1個月 |
| Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab單藥 | 第II期(Checkmate 848試驗) (2:1)[56] | 201位未經免疫療法之不可切除或轉移性 TMB-H固體腫瘤患者 | [腫瘤TMB-H族群] ORR: 38.6% vs. 29.8% [血液TMB-H族群] ORR: 22.5% vs. 15.6% |
mDOR: median duration of response; mOS: median overall survival; mPFS: median progression-free survival. ORR: objective response rate. TRAEs: treatment related adverse events.
5.4.2 不限癌別之罕見基因突變治療
帶有罕見基因突變的膽道癌或壺腹癌患者 (如NTRK融合基因、RET 基因融合、BRAF V600E突變以及KRAS G12C突變)，隨著次世代定序 (NGS) 的普及，能從針對性標靶治療中獲益。
NTRK融合基因：在胃腸道癌症中極其罕見。
NTRK抑制劑-Larotrectinib、 Entrectinib或Repotrectinib：三藥物的個別二期試驗中，對於NTRK陽性固體腫瘤患者中的ORR高達7成左右，且療效持續時間長。[57]
RET融合基因：
選擇性RET抑制劑-Selpercatinib：基於LIBRETTO-001試驗結果，Selpercatinib對RET 融合陽性的晚期腫瘤ORR 達44%，中位緩解持續時間達25 個月。但須注意此藥可能造成高血壓 (三級以上22%) 與肝指數上升等副作用 (三級以上約16%)。[58]
BRAF V600E突變：
RAF抑制劑 + MEK抑制劑-Dabrafenib與Trametinib：兩藥的組合已獲得不限癌種 (tumor-agnostic) 之核准。在NCI- MATCH子研究中，該組合對多種突變腫瘤展現了 38%的ORR，OS中位數達29個月。[59]
KRAS G12C突變：
不可逆選擇性KRAS G12C抑制劑-Adagrasib：第二期KRYSTAL-1試驗探討adagrasib在帶有KRAS G12C突變之不可切除固體腫瘤患者中的療效。結果顯示在膽道癌症患者中能達到41.7%ORR。[60]
須注意此藥的腸胃道副作用高，29%患者於試驗中需因腸胃道副作用降低劑量或停藥。另外此藥會延長QTc間隔，使用前後建議監測ECG並避免具有同樣風險的藥物。
表5.3.2 帶有特殊基因突變之固體腫瘤患者二線療法之關鍵試驗
| 試驗組(無對照) | 試驗設計 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| Larotrectinib | 第I/II期單臂試驗[57] | 55位TRK融合基因陽性之固體腫瘤患者 | ORR: 75% 1年DOR: 71% G3/4 TRAEs: 5% |
| Selpercatinib | 第II期單臂試驗 (LIBRETTO-001試驗)[58] | 45位RET融合基因陽性之固體腫瘤患者 | ORR: 43.9% 三級以上高血壓: 22% 三級以上ALT上升:16% |
| Dabrafenib + Trametinib |
第II期單臂試驗 (NCI- MATCH試驗)[59] | 29位BRAF V600E突變之固體腫瘤患者 | ORR: 38% mPFS: 11.4個月 |
| Adagrasib | 第II期單臂試驗 (KRYSTAL-1)[60] | 64位KRAS G12C突變固體腫瘤患者 (含8例膽管癌CCA、3例壺腹癌、1例膽囊癌) | [膽道與壺腹癌族群] ORR 41.7% (膽管癌: 50.0%; 壺腹癌: 33.3%；膽囊癌 0%) mOS: 15.1個月 mPFS: 6.9個月 |
Larotrectinib: 100 mg PO BID Selpercatinib: 160 mg PO BID Dabrafenib: 150 mg PO BID; Trametinib: 2 mg PO QD Adagrasib: 600 mg PO BID |
|||
DOR: duration of response; HR: hazard ratio; mOS: median overall survival; ORR: objective response rate; mPFS: median progression-free survival. RCT: randomized controlled trial; TRAEs: treatment-related adverse events.
整本手冊的 PDF 與重點簡報摘要在手冊首頁。