第五章、晚期與復發性疾病的全身性治療
發布日期：2026-05-04
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復發性疾病考量：須優先考量復發的位置 (局部區域性復發、或遠端轉移)、先前是否接受過放射線治療以及病灶的可切除性。局部區域性復發與遠端轉移，兩者的治療目的分別是根除性治癒與姑息性控制。
5.1 局部區域性復發 (Locoregional Recurrence) 的治療
定義：復發侷限於陰道或骨盆腔內的病灶，且影像學檢查 (如PET/CT或MRI) 未發現遠端轉移跡象。此類患者的治療選擇考量在於其既往的放療史。
5.1.1 過去未曾接受EBRT、或僅接受過VBT的患者：
建議療法：強烈建議考慮EBRT結合或不結合VBT。
術中放射治療：對於特定的可切除病灶，手術切除合併術中放射治療 (IORT) 可作為強化局部控制的手段。
全身性治療的角色：僅為category 2B建議，在局部復發治療中仍有待證據支持。
5.1.2 已在復發部位接受過EBRT的患者
首選手術：由於放射劑量的累積限制，再次給予高劑量放療的空間有限。此時手術切除 (包括極具侵略性的骨盆腔除臟術，Pelvic exenteration) 成為可能的治癒性手段，雖然五年生存率僅約20%，但對於部分患者而言，這是唯一的根除機會。
5.1.3 低負荷與惰性疾病復發：荷爾蒙療法
荷爾蒙療法 (Hormonal Therapy) 主要應用於Endometrioid組織型態，且惡性度較低 (Grade 1或2) 的患者，尤其是腫瘤負荷量較小、生長緩慢且無症狀的復發患者。
Megestrol acetate、Tamoxifen交替療法：這是臨床最常用的交替方案。能增加PR的表達，進而增強Megestrol的抑制效果。ORR達27%，在Grade 1患者可達38%效果。[28]
血栓副作用：仍需警惕grade 4的血栓栓塞事件，特別是Tamoxifen與Megestrol聯用的情況下。AI如Anastrozole或Letrozole。對於無法耐受孕激素藥物副作用 (如水腫、體重增加或血栓風險) 的患者，AI是極佳的替代方案。
Everolimus聯合Letrozole：針對PI3K/AKT/mTOR訊息異常的患者。在二期臨床試驗中，對於既往接受過多線治療的患者，其臨床效益率達40%，ORR達32%。[29]
CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療：如Abemaciclib或Palbociclib結合Letrozole或 Fulvestrant。研究顯示這類組合在ER陽性患者中，相較於單獨使用內分泌治療能顯著提升mPFS。[30]
5.2 遠端轉移病灶的處理原則
治療目標：轉向緩解症狀與延長生存期。
局部療法可能：對於可切除的孤立性轉移病灶 (Resectable isolated metastases) ，可考慮進行手術切除、EBRT。
局部消融療法若原發病灶已受控，針對1至5個轉移病灶進行消融治療是2B類建議，旨在延緩全身性化療的介入時間。
全身性治療：對於廣泛播散的轉移，全身性治療輔以姑息性放療是標準做法。
5.2.1 可切除之第III/IV期輔助治療
針對這類患者，若術後能達到任一剩餘病灶皆小於2公分，建議執行輔助性全身化療。
實證：GOG-258試驗納入第III/IVA期且完成手術切除之子宮內膜患者，比較單獨輔助性化療與輔助性放射+化療之效果；結果顯示60個月的PFS無顯著差異 (58% vs. 59%, HR: 0.90, 90%CI, 0.74-1.10)。顯示此階段患者主要受益於輔助性化療，而非放射治療。因此第III/IVA期患者之首選輔助療法為PCb化療。[31]
5.3 第III/IV期一線療法化療聯合免疫治療
對於第III、IV期或復發性疾病，全身性治療是核心，而近年免疫治療的整合已將晚期癌症的一線治療帶入全新的階段。
5.3.1 化療聯合免疫治療 (首選)
基於最新實證，PCb兩藥化療加上免疫點抑制劑藥物已成為第III、IV期或復發性疾病首選。免疫療法選擇包括Pembrolizumab, Dostarlimab, or Durvalumab (category 1首選)。
PCb + Pembrolizumab：第三期NRG-GY018試驗納入第III/IVA期或IVB期/復發子宮癌患者，比較傳統PCb療法加上pembrolizumab與否的效果。結果顯示不論MMR狀態，pembrolizumab聯合療法之PFS顯著優於單純化療。[32]
PCb + Dostarlimab：第三期RUBY試驗亦於同類患者中，證實Dostarlimab加上PCb療法，能顯著延長PFS與OS，無論是否為dMMR；但dMMR患者效果更為顯著。[33]
PCb + Durvalumab ± Olaparib：第三期DUO-E試驗，分析免疫聯合療法及再加上PARP抑制劑之效果。結果顯示pMMR患者中，三合一療法以能顯著延長mPFS。[34]
5.3.2 化療聯合抗血管新生藥物 (非首選)
PCb + Bevacizumab：第二期MITO END-2試驗顯示，於第III/IV期或復發性子宮內膜癌患者使用Bevacizumab + PCb三合一療法，雖然無法顯著延長mPFS或mOS，但有改善之趨勢。目前此療法為NCCN指引之其他建議療法之一。
表5.3 一線三合一療法之關鍵試驗結果
| 試驗/對照組 | 試驗名稱 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| PCb + Pembrolizumab (6次+維持14次) vs. PCb + placebo | NRG-GY018, phase III RCT [32] | 816位第III/IVA期或IVB期/復發子宮癌症患者 | [dMMR組] 12個月PFS: 74% vs. 38% (HR: 0.30; p<0.001)* [pMMR組] mPFS: 13.1 vs 8.7個月 (HR: 0.54; p<0.001)* |
| PCb + dostarlimab (6次+維持3年)vs. PCb + placebo | RUBY, phase III RCT [33] (1:1:1) | 494位第III/IV期/復發性子宮癌患者 | 24個月PFS: 36.1% vs. 18.1% (HR: 0.64; p<0.001)* 24個月OS: 71.3% vs. 56.0%* [dMMR組] 24個月PFS: 61.4% vs. 15.7% (HR: 0.28; p<0.001)* |
| PCb + durvalumab (6次+維持14次) vs. PCb + olaparib durvalumab vs. PCb + placebo | DUO-E, phase III RCT [34] | 718位晚期或復發性上皮性子宮癌患者 | mPFS: 10.2 vs. 15.1 vs. 9.6個月 (HR: 0.71 p=0.003*; HR: 0.55, p< 0.0001)* OS: HR: 0.77 (p=0.120); HR: 0.59 (p=0.003)* [dMMR組] HR: 0.42*; HR: 0.41* [pMMR] HR: 0.77 (95%CI, 0.60-0.97)*; HR: 0.57 (95%CI, 0.44-0.73)* |
| PCb + bevacizumab vs. PCb | MITO END-2, phase II RCT [35] | 108位第III/IV期或復發性子宮內膜癌 | mPFS: 13.7 vs. 10.5個月 (HR: 0.84 p=0.43) ORR: 53.1% vs 74.4% mOS: 40.0 vs. 29.7個月 (HR: 0.71 p=0.24) |
CI: confidence interval; dMMR: mismatch repair deficient; HR: hazard ratio; mPFS: median progression-free survival; OS: overall survival; pMMR: mismatch repair proficient; RCT: randomized controlled trial.
5.4 生物標記驅動的後續治療 (Biomarker-Directed Therapy)
對於既往接受過含鉑化療後進展的患者，治療方案取決於腫瘤的生物標記。
5.4.1 pMMR患者之治療
Lenvatinib + Pembrolizumab (L+P) 是復發患者Category 1首選。
Keynote-775試驗納入經含鉑化療後復發患者，比較L+P組合療法與二線化療 (taxane或anthracycline類化療) 效果。結果顯示其OS與PFS均優於傳統化療，無論是全族群或是pMMR患者均有顯著生存優勢。[36]
不適用患者：該試驗排除了曾使用Anti-VEGF類療法或免疫檢查點抑制劑之患者。
L+P療法不適合用於新診斷患者。根據ENGOT-En9/LEAP-001試驗，讓新診斷第III/IV期或復發患者接受L+P，於pMMR患者與PCb相比，並無療效上顯著差異。而新診斷患者適合是用效果更好的免疫療法+PCb。[37]
5.4.2 dMMR/MSI-H患者之治療
Pembrolizumab、Dostarlimab或Retifanlimab單藥治療均展現出持久的抗腫瘤活性。但之前用過免疫檢查點抑制劑的患者則不適用。
Pembrolizumab: 第II期KEYNOTE-158試驗顯示Pembrolizumab能為MSI-H/dMMR固體腫瘤患者，帶來將近一半的ORR，及達一年以上的mPFS。[38]
Dostarlimab：第I期GARNET試驗顯示，Dostarlimab能帶來44.0%的ORR，且有反應之患者能達到持久之療效。[39]
Retifanlimab：第II期POD1UM-101試驗顯示，Retifanlimab能帶來51.3%的ORR，且有反應之患者能達到持久之療效。[40]
5.4.3 帶有其他生物標記患者之治療
HER2陽性 (漿液性癌或癌肉瘤)：一線治療建議在PCb基礎上加上Trastuzumab。
第二期NCT01367002試驗證實，HER2陽性且晚期或復發的子宮內膜癌患者，使用PCb加上Trastuzumab，相較於PCb能顯著延長mPFS與mOS。[41]
NTRK基因融合陽性：建議使用Repotrectinib、Larotrectinib、或Entrectinib。
Repotrectinib：第II期TRIDENT-1試驗證實，NTRK基因融合之固體腫瘤患者適用Repotrectinib能有5成反應率；且於沒用過TKI之患者12個月PFS超過一半。[42]
RET基因融合陽性：建議使用Selpercatinib。
Selpercatinib：第II期LIBRETTO-001試驗納入RET融合基因陽性之固體腫瘤患者，結果顯示使用Selpercatinib能達成45%ORR。[43]
TMB-H (高腫瘤突變負荷)：若TMB ≥ 10 mut/Mb，Pembrolizumab是有效的後續治療選擇。
表5.4 生物標記驅動的後續治療之關鍵試驗結果
| 試驗/對照組 | 試驗名稱 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| Lenvatinib + Pembrolizumab vs. 化療 | Keynote-775, phase III RCT [36] | 827位經含鉑化療後復發之子宮內膜癌患者 其中697位pMMR | mPFS: 7.2 vs. 3.8個月 (HR: 0.56; p<0.001)* mOS: 18.3 vs. 11.4個月; HR: 0.62; p<0.001)* [pMMR族群] mPFS: 6.6 vs. 3.8個月 (HR: 0.60; p<0.001)* mOS: 17.4 vs.12.0個月 (HR: 0.68; p<0.001)* |
| Lenvatinib + Pembrolizumab vs. PCb | ENGOT-En9/LEAP-001, phase III RCT [37] | 842位第III/IV期或復發子宮內膜癌患者 其中642位pMMR | mPFS: 12.5 vs. 10.2個月 (HR: 0.91, 95%CI, 0.76-1.09) mOS: 37.7 vs. 32.1個月 [pMMR族群] mPFS: 9.6 vs. 10.2個月 mOS: 30.9 vs. 29.4個月 |
| Pembrolizumab | KEYNOTE-158, phase II trial [38] | 90位MSI-H/ dMMR固體腫瘤膜癌患者 | ORR: 48% mPFS: 13.1個月 |
| Dostarlimab | GARNET, phase I trial [39] | 327位dMMR之晚期或復發固體腫瘤患者 | ORR: 44.0% mDOR: NR (27.7個月週追蹤期) |
| Retifanlimab | POD1UM-101, phase II trial [40] | 76位MSI-H/ dMMR之復發子宮內膜癌患者 | ORR: 51.3% mPFS: 12.2個月 mDOR: NR (26.0個月週追蹤期) |
| Trastuzumab + PCb vs. PCb | NCT01367002, phase II RCT [41] | 61名III/IV期或復發性HER2陽性子宮漿液性癌患者 | mPFS: 12.6 vs. 8.0個月 (HR: 0.44; p=0.005)* mOS: 29.6 vs. 24.4個月 (HR: 0.58; p=0.046)* |
| Repotrectinib | TRIDENT-1, phase I/II trial [42] | 88位NTRK+局部晚期或轉移性固體腫瘤患者 | [TKI-naïve (n=40)] cORR: 58%; 12個月PFS: 56% [TKI-pretreated (n=48)] cORR: 50%; 12個月PFS: 22% |
| Selpercatinib | LIBRETTO-001, phase I/II trial [43] | 45位RET融合基因陽性之固體腫瘤患者 | ORR: 43.9% |
CI: confidence interval; cORR: confirmed objective response rate; dMMR: mismatch repair deficient; HR: hazard ratio; mPFS: median progression-free survival; OS: overall survival; pMMR: mismatch repair proficient; RCT: randomized controlled trial.
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