第一章、肝細胞癌 (HCC) 的簡介與流行病學

1.1 HCC (Hepatocellular Carcinoma) 的定義與病理類別

• 肝臟簡介。作為人體最大的實質器官，肝臟位於右側肋骨下方，承擔著過濾血液、合成凝血因子、製造膽汁、脂質代謝及糖原儲存等關鍵生理功能。此外，肝臟也是免疫系統的一部分，負責產生淋巴液以支持細胞營養並抵禦病原體。

• 肝細胞癌。HCC細胞累積了基因突變，獲得了無限增殖的能力，並能逃避細胞凋亡。於數量上逐步壓倒正常細胞，導致肝臟實質被腫瘤組織取代，引發器官衰竭。臨床上，若肝臟因腫瘤侵犯而功能受損，膽紅素無法被有效代謝與排出，將導致黃疸，表現為黃色的皮膚與鞏膜。若癌細胞脫離原發部位，擴散至身體其他器官，將形成轉移性肝癌。⁽¹⁾

1.1.1 組織學分型

在成人原發性肝癌中，區分了以下主要亞型：

• 肝細胞癌 (Hepatocellular Carcinoma, HCC)：最常見的原發性肝癌類型，起源於主要功能細胞-肝細胞 (Hepatocytes)。HCC的臨床表現多樣，包括腹痛、腹部腫塊、腹水、疲勞及體重減輕 。⁽¹⁾

• 纖維層狀肝細胞癌 (Fibrolamellar HCC, FLHCC)：一種罕見的HCC亞型，通常影響較年輕族群，且常發生在無肝硬化的肝臟中。FLHCC 通常具有DNAJB1-PRKACA融合基因表達，這為未來的精準治療提供了潛在靶點。儘管其生物學特徵與典型HCC不同，目前的治療策略仍參照HCC的標準流程。

  • 試驗設計：El Dika等人 (2020) 進行的多中心第二期隨機試驗，納入28名不可切除的 FLHCC 患者，隨機分配至Everolimus (mTOR 抑制劑)、Leuprolide + Letrozole (雌激素阻斷療法)，或三藥聯合組。⁽²⁾

  • 關鍵結果：所有組別的6個月PFS均為0%。OS中位數為 12.4 個月。

  • mTOR抑制劑無效：由於缺乏療效，該試驗提前終止。這顯示針對mTOR路徑或雌激素受體之療法對FLHCC無效，目前手術切除仍是唯一有效之療法。

• 肝內膽管癌 (Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC)：第二常見的原發性肝癌，源於肝內的膽管上皮細胞。雖然解剖位置在肝臟內部，但病理特徵與膽管癌更為相似，治療上類同膽管癌的療法。

1.2 流行病學資料

1.2.1 世界HCC流行病學資料

HCC的發病率在全球分布上呈現出極度的不均勻性，這反映了各地區主要致病因子的差異。高發區域：亞洲與非洲地區⁽³⁾

• 東亞與東南亞：為全球HCC發病率最高的區域。數據顯示東亞男性的年齡標準化發病率(ASIR) 高達每10萬人26.8例，東南亞則為21.0例。這一現象歸因於B型肝炎病毒 (HBV) 在該地區的高盛行率，以及部分地區黃麴毒素 (Aflatoxin B1) 的飲食暴露。

• 撒哈拉以南非洲：同樣是HCC的高發區，且發病年齡通常較輕，這與HBV的垂直傳播及早期環境致癌物暴露密切相關。

中低發區域：歐美與中亞地區

• 歐洲與北美：傳統上屬於中等發病率區域，男性ASIR 約為6.2至10.9例 (歐洲) 及10.1例 (北美)。然而這些地區的發病率近年來呈現上升趨勢。

• 中南亞與西亞：發病率相對最低，男性ASIR分別為3.4例及5.4例。

1.2.2 台灣HCC整體發病與死亡趨勢

根據台灣國健署提供之HCC患者流行病學資料：⁽⁴⁾

• 發病率下降：肝癌 (含肝內膽管癌) 的粗發生率2021年已降至每10萬人44.95。

• 標準化死亡率下降：受惠於B肝疫苗與C肝藥物治療，標準化死亡率從1999年的每 10 萬人 24.7降至2020年的11.5。

• 仍為癌症主要死因：肝癌長期位居台灣癌症死因的第2名。2023年台灣癌症死亡人數中，肝及肝內膽管癌死亡人數為 7,781 人。

1.2.3 台灣HCC病因分類：

台灣肝癌患者約有 80% 與慢性 B、C 型肝炎感染有關。

• B 型肝炎 (HBV)：男性患者的主因，約佔48.3%。

• C 型肝炎 (HCV)：女性患者的主因，約佔48.6%。

• 非病毒性肝癌 (NBNC)：比例逐年上升，目前約佔 20-21%。主要危險因子包括代謝相關脂肪性肝病 (MASLD)、糖尿病、肥胖及酒精性肝炎。

• 共同感染：同時患有 B、C 肝的患者約佔 5.3%。

1.2.4 台灣HCC患者之性別與年齡特徵

• 年齡高齡化：HCC 患者的平均診斷年齡持續上升，從 2013 年的 65.54 歲增至 2021 年的 67.92 歲。由於 1984 年實施全國 B 肝疫苗接種計畫，年輕族群 (<30 歲) 的肝癌發生率與死亡率已顯著降低，兒童肝癌在 2011 年幾近絕跡。

• 性別差異：男性發病風險顯著高於女性。男性發病年齡較早 (平均約 53 歲) ，女性較晚 (平均約 65 歲) 。

1.2.5 台灣HCC存活率與分期 (BCLC)

台灣肝癌患者超過半數在發現時已處於中晚期。根據文獻統計之 5 年存活率如下：

• 早期發現 (Stage 0/A)：5年存活率可達58%~70%，臨床上若能手術切除或移植，部分族群可達80%以上。

• 中期 (Stage B)：5年存活率約為 34%。

• 晚期 (Stage C/D)：5年存活率顯著下降，分別約為11% (C) 與4% (D)。

1.3 HCC病因

1.3.1 病毒性肝炎：B型肝炎 (HBV)

• 全球負擔：HBV仍是全球HCC的首要病因與死因。

• HBV致癌風險：一項包含68項研究共兩萬七千名HBV患者的統合分析顯示，HCC的年發病率為每年0.88%；其中已肝硬化患者的發病率更高，每年為3.16%。⁽⁵⁾

• HBV病毒載量與風險關係：多項大型研究確認，血清HBV DNA濃度與HCC風險呈正相關。高病毒載量 (>2000 IU/mL) 是獨立的危險因子。⁽⁶⁾

• 疫苗預防效應：阿拉斯加與台灣的普及性HBV疫苗接種計畫已顯著降低了兒童與年輕成人的 HCC 發生率。然而，由於成人感染者的潛伏期長，疫苗對整體成人HCC發生率的影響預計需10-20年後才能完全顯現。

1.3.2 病毒性肝炎：C型肝炎 (HCV)

• 直接抗病毒藥物 (DAA)：多項證據顯示，DAA能顯著提高持續病毒學反應率 (SVR)。雖然理論上清除病毒應能降低 HCC 風險，但短期數據顯示，對於已發展為晚期肝纖維化或肝硬化的患者，即便病毒清除，其HCC 風險仍持續存在，需持續監測。⁽¹⁾

1.3.3 代謝功能障礙相關脂肪性肝病 (MASLD)

隨著肥胖與糖尿病的全球流行，非病毒性病因正迅速成為 HCC 的主要來源。

• 致癌機制：代謝功能障礙相關脂肪性肝炎 (MASH) 相關的慢性發炎與纖維化是致癌主因。雖然 MASH 相關肝硬化的年 HCC 發生率 (約 2.6%) 略低於HCV相關肝硬化 ，但由於基數龐大，其總體病例數極為可觀。值得注意的是，部分MASH患者可能在未發展至肝硬化階段即發生 HCC，這對篩檢策略構成了挑戰。

• 流行病學轉變：Danpanichkul 等人的研究指出，酒精相關肝病與代謝功能障礙相關脂肪性肝病 (MASLD) 已成為美國原發性肝癌增長最快的病因。⁽¹⁾

• 預測模型：Le 等人預測美國成人的 MASLD 盛行率將從2020年的33.7%上升至2050年的41.4%，而MASH 將從5.8%上升至7.9%。

1.3.4 環境與毒素 ⁽²⁾

• 酒精：長期大量飲酒是導致肝硬化的主要原因之一。研究顯示，當酒精濫用與HCV感染共存時，其致癌風險具有顯著的協同加成效應，遠高於單一因素的風險總和。

• 黃麴毒素B1 (Aflatoxin B1)：這是一種由麴菌屬真菌所產生的強效黴菌毒素，常見於亞洲和非洲熱帶地區受污染的穀物 (如玉米、花生) 中。它在肝臟被細胞色素P450代謝後，能特異性地誘導TP53基因第249個密碼子發生G->T的點突變 (R249S)。

• 吸煙：煙草中的致癌物進入體內後會加劇氧化壓力，促進促發炎細胞因子的產生，從而加速肝纖維化進程。大規模世代研究證實，吸煙可能增加55%的HCC風險。