第五章、外科治療-手術切除與肝臟移植

• 手術適性篩選。HCC的手術治療不僅取決於腫瘤的解剖學特徵與分期，更受到背景肝病 (如肝硬化、病毒性肝炎) 嚴重程度的嚴格限制。因此，外科手術的角色雖然關鍵，但手術適應症的篩選必須極為嚴格，以平衡根治性切除與術後肝衰竭的風險。⁽¹⁾

• 所有HCC患者皆應評估接受潛在根除性療法 (手術切除、肝臟移植，以及針對小病灶的消融策略) 之可能性。

5.1 手術切除的角色與適應症

• 部分肝切除術 (Partial Hepatectomy) 對於經過適當篩選的患者而言，是具有潛在治癒可能 (Potentially Curative) 的首選療法。⁽¹⁾

• 對於單一腫瘤且無巨觀血管侵犯 (Gross vascular invasion) 的患者，無論腫瘤大小為何，部分肝切除術皆為潛在的根治性選項。這一點推翻了過去僅以腫瘤大小作為手術禁忌的觀念。現代肝臟外科技術的進步，使得即使是較大的腫瘤，在解剖位置允許且肝功能保留足夠的情況下，仍能安全切除。

5.1.1 早期HCC手術相關之預後

• 手術安全性：在篩選得當的患者中，部分肝切除術的圍手術期死亡率與併發症發生率已可控制在極低水準 (通常 ≤ 5%) 。

• 長期存活率：大型回顧性研究數據顯示，接受手術切除的患者，其5年整體存活率可超過 50%。對於早期HCC且肝功能良好的理想候選人，5年存活率可高達70%左右。

• 復發挑戰：儘管手術具有根治潛力，但HCC的生物學特性決定了其高復發風險。術後5 年內的復發率 (包括肝內轉移或多中心發生的新病灶) 報告數據顯示可超過70%。這強調了術後密切監測與輔助治療研究的重要性。

• 微創手術 (Minimally Invasive Surgery, MIS) 。腹腔鏡或機械手臂輔助肝切除，在經驗豐富的中心已證實其安全及有效性，減少術後疼痛與住院天數，同時不犧牲復發風險。

5.1.2 初始不可切除疾病 (Unresectable Disease) 的轉化

• 對於初始被判定為不可切除的患者，若對系統性治療或局部治療有良好反應，腫瘤縮小後可重新評估手術切除的可能性。這類「轉化治療」策略需要腫瘤內科、介入放射科與外科醫師的緊密合作，以確定最佳的手術時機。

5.2 手術前之病患篩選

• 由於肝切除術涉及移除具功能的肝實質，且HCC患者多合併潛在肝病，須注意手術後肝臟功能衰竭之風險。因此病患篩選是手術成功的基石。

5.2.1 篩選條件-肝功能保留評估：Child-Turcotte-Pugh 分級

手術切除僅推薦用於肝功能良好 (Preserved liver function) 的患者。

• Child Pugh class A級：這是進行肝切除的標準門檻。

• Child Pugh class B級：雖然傳統上視為手術禁忌，但對高度篩選的患者 (如肝功能指數正常、無臨床顯著肝門脈高壓)，有限度的肝切除 (Limited resection) 可能是可行的。

• 評估工具的侷限性：NCCN指引建議將Child Pugh分數主要作為「排除」工具，用於識別並排除嚴重失代償而不適合手術的患者，但在區分Child Pugh class A級患者的手術風險上，其鑑別力可能不足。

5.2.2 篩選條件-相對禁忌症：肝門靜脈高壓 (Portal Hypertension)

門靜脈高壓的存在是預測術後肝衰竭與死亡率的重要指標。

• 臨床定義：不一定要檢測肝靜脈壓力梯度 (HVPG)，可透過併發症的有無 (包括：腹水、食道胃靜脈曲張、脾腫大、脾腎分流、臍靜脈再通或血小板低下等任一項) 來判斷。

• 肝門脈高壓預後影響：一項納入11項研究的統合性分析顯示，臨床顯著的門靜脈高壓與術後3年及5年死亡率顯著增加相關 (OR分別為2.09與2.07)。此外，這類患者術後發生臨床失代償 (如腹水、腦病變) 的風險增加了約 3 倍 (OR: 3.04)。⁽¹³⁾

• 爭議與新觀點： 儘管門靜脈高壓通常被視為手術的相對禁忌症，但並非絕對。一項前瞻性觀察研究指出，門靜脈高壓只有在伴隨生化指標失代償時，才會顯著影響存活率。多變量分析顯示，白蛋白 (Albumin) 濃度而非門靜脈高壓本身，是術後存活的更強顯著預測因子。也就是白蛋白正常的患者中，輕度門靜脈高壓不應完全排除手術機會。⁽¹⁴⁾

5.2.3 篩選條件-解剖學上血管侵犯以及多發性腫瘤與否

術前影像學評估 (多相位CT或MRI) 對於手術計畫至關重要，需精確判斷腫瘤數量、大小、衛星結節、肝外轉移及血管侵犯情況。

• 血管侵犯 (Vascular Invasion)： 這是術後復發最強的預測因子之一。

  • 巨觀血管侵犯：通常視為切除的禁忌或高風險因素。

  • 微觀血管侵犯：風險隨腫瘤大小增加，但並非絕對。數據顯示，即使是 > 10 cm 的巨大單一腫瘤，仍有約三分之一在病理上無血管侵犯證據。

• 多發性腫瘤 (Multifocal Disease)： 對於多發性結節，手術切除的角色具爭議性。系統性回顧顯示，多發性腫瘤切除後的5年OS僅約35%，DFS為22%。然而，若腫瘤侷限 (如單一腫瘤 ≤ 5 cm 或 ≤ 3 個腫瘤且每個 ≤ 3 cm) ，手術切除的5年OS可達81%，顯示篩選的重要性。

5.2.4 篩選條件-未來剩餘肝體積 (Future Liver Remnant, FLR)

為預防術後肝衰竭 (Post-hepatectomy liver failure, PHLF)，術前必須精確計算FLR。

• FLR 體積標準建議：

  • 無肝硬化患者：FLR至少需佔總肝體積的20%。

  • 慢性肝病/肝硬化 (Child Pugh class A) 患者：FLR至少需佔總肝體積的30%至40%，以確保足夠的功能性肝實質。

  • 20%FLR之研究實證：一篇文獻針對301名接受擴大型右肝切除術的患者，分析其剩餘肝體積對短期預後結果 (術後併發症、肝功能不全和90天死亡率) 的影響。結果顯示FLR在 20~30%與FLR ≥ 30%的患者，其術後肝功能不全及肝衰竭致死率相似；但在FLR ≤ 20%的患者中，這些比率顯著較高 (P < 0.05)。⁽¹⁵⁾

• 增加FLR的策略：⁽¹⁶⁾

  • 肝門靜脈栓塞 (Portal Vein Embolization, PVE)： 若預計FLR不足，術前進行PVE可阻斷供應腫瘤側肝葉的肝門靜脈血流，誘導對側 (預計保留側) 肝葉產生代償性增生 (Hypertrophy)，同時使腫瘤側萎縮。這是一種安全有效的策略。

  • 聯合栓塞： 研究顯示，PVE再聯合肝靜脈栓塞 (Hepatic vein embolization) 或動脈栓塞，可能進一步促進FLR增生。

  • 放射栓塞 (Y-90)：針對腫瘤側進行Y-90放射栓塞 (Radiation Lobectomy) 也可誘導 FLR 增生，同時控制腫瘤生長。

5.2.5 篩選條件-體能狀態與共病症

• 患者的整體體能狀態 (Performance status) 與共病症是除腫瘤因素外，決定手術風險的關鍵。研究顯示，共病症的存在是圍手術期死亡率的獨立預測因子。因此，術前需進行全面的內科評估。

5.3 術前輔助治療 (Neoadjuvant Therapy)

由於無法手術切除之HCC患者，首選療法為局部區域治療 (Local Regional Therapy)。目前尚無標準的術前輔助療法，但免疫治療的初步數據具潛在臨床助益。(詳見第六章)

• Cemiplimab (Anti-PD-1)：一項二期試驗納入21位stage Ib, II, and IIIb之HCC患者，術前接受2個療程的cemiplimab 350 mg IV Q3W後，於術後再接受8個療程。結果顯示20%的患者達到顯著的病理上的緩解，ORR為15%。(17)

• Nivolumab +/- Ipilimumab：另一項二期試驗比較雙免疫聯合治療與Nivolumab單藥治療。聯合治療組的病理完全緩解率 (pCR) 較高，但第三級以上(含)不良事件發生率也顯著較高 (43% vs. 23%)。這提示了在術前輔助階段使用雙免疫治療需權衡療效與安全性，以免因副作用延誤手術。⁽¹⁸⁾

5.4 術後輔助治療 (Postoperative Adjuvant Therapy)

• 術後復發是影響HCC患者長期存活的主因。然而並非每位患者都適合術後輔助療法 (adjuvant therapy)。目前較具實證的療法為，針對微血管侵犯之HCC患者進行肝動脈灌注化療 (FOLFOX)；以及針對HBV/HCV患者建議之抗病毒輔助療法。

• 而術後Sorafenib或是Atezolizumab + Bevacizumab已被對照型研究證實對長期預後未達顯著臨床獲益，目前不建議使用。

表5. 術後輔助性治療關鍵試驗結果

CIK: cytokine-induced killer cells; DFS: disease-free survival; HR: hazard ratio; OR: odds ratio; RFS: recurrence-free survival; RR: relative risk.

5.5 肝臟移植 (Liver transplantation)

肝臟移植是早期HCC理論上最完美的治療，因為它同時移除了腫瘤與潛在致癌的肝硬化背景，並解決了肝功能不全的問題。然而受限於器官來源短缺，嚴格的篩選標準至關重要。

5.5.1 適合肝臟移植患者之篩選標準：Milan Criteria與UNOS

• Milan Criteria (1996)： 這是肝臟移植篩選的黃金標準。⁽²⁶⁾

  • 定義：單一腫瘤直徑 ≤ 5 cm；或多發腫瘤 ≤ 3 顆且每顆直徑 ≤ 3 cm；無大血管侵犯；無肝外轉移。

  • 預後：符合此標準的患者，移植後4年OS達85%，RFS達92%。

• UNOS標準 (OPTN Policy)：美國器官分配網絡 (UNOS) 採用了基於Milan Criteria的標準 (T2 期)：⁽²⁷⁾

  • 單一病灶≥ 2 cm 且 ≤ 5 cm；或2-3個病灶≥ 1 cm且≤ 3 cm。

  • AFP ≤ 1000 ng/mL。

  • 符合上述條件者可獲得MELD例外加分 (Standardized MELD exception)，提升獲得器官的優先順序。

5.5.2 擴大標準的爭議：UCSF 與 AFP 模型

擴大移植標準是希望能讓更多患者受惠，但必須權衡復發風險與器官的公平分配。

• UCSF 標準：建議放寬至單一腫瘤 ≤ 6.5 cm，或最多3個腫瘤且最大 ≤ 4.5 cm (總直徑 ≤ 8 cm) 。部分研究顯示其存活率與Milan Criteria相當，但有較高的血管侵犯隱憂。

• AFP 的角色：法國與義大利的研究團隊開發了結合AFP數值、腫瘤大小與數量的預測模型。高AFP (≥ 1000 ng/mL 或 ≥ 455 ng/mL) 被證實是移植後復發的強烈預測因子。NCCN指引未強制規定AFP門檻，但強調需將其納入風險評估。目前UNOS政策已將AFP > 1000 ng/mL列為排除MELD加分的條件，直至經治療降至該數值以下。

5.5.3 等待器官移植前之橋接治療 (Bridge Therapy)

對於列入等待名單的患者，由於器官等待時間可能很長，腫瘤有惡化導致被移出名單 (Dropout) 的風險。

• 目的：控制腫瘤生長，防止病情惡化超出移植標準。

• 局部治療手段如： RFA、MWA、TACE、TARE (Y-90) 和 SBRT。(詳見第六章)

• 證據：雖然統合性分析顯示，橋接治療未顯著改變移植後的長期存活率，但回顧性數據強烈支持其能顯著減少等待期間的Dropout率。NCCN指引建議對預期等待時間較長的患者實施橋接治療。⁽²⁸⁾

5.5.4 不符條件患者之降期治療 (Downstaging Therapy)

針對初步檢查不符Milan Criteria的患者，局部治療將腫瘤縮小至符合標準，再進行移植。

• 成功標準：若患者經治療後腫瘤成功縮小至符合Milan Criteria (及特定擴大標準) ，其移植後的5年存活率與原本即符合標準者相當 (約71.3% vs. 64.3%)，且顯著優於未進行降期治療者。

• UNOS 政策：針對降期治療有明確規範。若初始腫瘤符合特定條件 (如單一病灶 ≤ 8 cm，或多發病灶總直徑 ≤ 8 cm等) ，經治療縮小至符合Milan Criteria後，可申請MELD加分。