第七章、全身性治療 (Systemic Therapy)

• 大多數HCC患者確診時已屬晚期，僅少數適合接受根治性治療。HCC細胞對多數化療藥物普遍反應率低，具抗藥性。故全身性治療以免疫或抗血管新生之標靶療法為主，隨著近年來的進展，已從過去的標靶單一療法演變為多種免疫與標靶藥物的組合。⁽¹⁾

7.1 第一線全身性治療 (First-Line Systemic Therapy) 藥物選擇

• 優先首選 (Preferred)：2020年以前HCC全身性治療的標準為Sorafenib，多項臨床試驗皆未證實優於Sorafenib。而基於IMbrave150及HIMALAYA兩項RCT試驗結果，這兩種新療法之OS中位數，均顯著優於傳統Sorafenib療法。故NCCN指引優先推薦Atezolizumab + Bevacizumab或是Tremelimumab + Durvalumab這兩種組合。

• Atezolizumab + Bevacizumab組合之選擇考量。應在治療前6個月內接受內視鏡評估與處置，或根據出血風險評估進行選擇。若病人有Bevacizumab之禁忌症，則可以考慮雙免疫檢查點抑制劑Tremelimumab + Durvalumab組合。

• 次要第一線選擇 (Other Recommended) 療效不劣於Sorafenib者：
  基於其個別之第三期試驗，這類藥品均證實其療效不劣於Sorafenib。NCCN指引建議的category 1選擇包括免疫療法單藥 (Durvalumab或Tislelizumab或pembrolizumab)、Multi-kinase TKI (Lenvatinib或Sorafenib)、與雙免疫檢查點抑制劑療法 (Nivolumab + Ipilimumab)。

• 若具有免疫療法之禁忌症 (如活性自體免疫性疾病)，則需考慮Multi-kinase TKI 如: Lenvatinib或Sorafenib。(詳細試驗結果請見表7.1)

7.1.1 Atezolizumab + Bevacizumab (Category 1, Preferred)

• 給藥劑量：Atezolizumab 1200 mg IV/SC Q3W + Bevacizumab 15 mg/kg IV Q3W。

• 第三期IMbrave150試驗比較Atezolizumab + Bevacizumab與Sorafenib於HCC晚期Child Pugh A患者的療效。結果顯示聯合治療組OS中位數顯著優於Sorafenib組，且PFS、ORR等面向均顯著優於Sorafenib組。⁽⁴⁷⁾

• 安全性要求：由於Bevacizumab具有出血風險，患者在收案前6個月內必須接受上消化道內視鏡檢查以評估靜脈曲張。試驗中第三級以上副作用兩組相當 (56.5% vs 55.1%)。但因副作用停藥的比例在組合療法組略高 (15% vs 10%)。

• 特殊族群數據Child Pugh B：雖然試驗主要納入Child Pugh A，但真實世界數據及小型案例系列顯示，在Child Pugh B患者中，Atezolizumab + Bevacizumab 的中位 OS (約6.7-7.5個月) 仍優於最佳支持性療法 (約4.0個月)，且安全性可控。

7.1.2 Tremelimumab + Durvalumab (Category 1, Preferred)

Tremelimumab與durvalumab分別為CTLA-4與PD-L1單株抗體。

• 第三期HIMALAYA試驗評估STRIDE (single tremelimumab regular interval durvalumab) 療法 (Tremelimumab 300 mg 單劑誘導 + 定期Durvalumab) 對比 Sorafenib之效果。⁽⁴⁸⁾

• 療效結果：顯示STRIDE組OS中位數顯著優於Sorafenib。且最新的5年追蹤數據顯示，STRIDE組的5年存活率達19.6%，顯著高 Sorafenib的9.4%，展現了雙免疫治療帶來的長期生存獲益。

• 安全性：重大治療相關不良事件發生率於STRIDE組較高 (17.5% vs. 9.9%)。但因副作用而停藥比率並沒有較高 (8.2% vs. 11.1%)。

適用性：無免疫療法禁忌症且具較高出血風險之患者。由於無論是接受Bevacizumab抗體，或是接受小分子標靶皆具出血風險，唯此療法之出血風險較低。

7.1.3 Sorafenib (Category 1)

• Sorafenib一線治療之歷史地位：SHARP與Asia-Pacific兩項第三期隨機對照試驗確立了其標準地位，兩項試驗分別於歐美與東亞HCC晚期患者上，證實Sorafenib 400 mg PO BID的效果顯著優於安慰劑治療。在新組合療法問世前，Sorafenib是HCC患者全身性治療之標竿。^{(49) (50)}

• Child Pugh B患者：GIDEON前瞻觀察性研究納入1968位晚期HCC患者，追蹤結果顯示Child Pugh B患者使用Sorafenib的安全性與Child Pugh A相似，但因肝功能較差，其OS中位數顯著較短 (5.2 個月 vs. 13.6 個月)。⁽⁵¹⁾

7.1.4 Lenvatinib (Category 1)

• Lenvatinib給藥劑量：體重60公斤以上：12 mg/day；60公斤以下: 8 mg/day。

• REFLECT第三期試驗證實Lenvatinib在mOS上不劣於 Sorafenib (13.6 個月 vs. 12.3 個月; HR: 0.92)，且在PFS與ORR上表現更優。2018年獲 FDA 核准為一線用藥。⁽⁵²⁾

7.1.5 Durvalumab 單藥 (Category 1)

• HIMALAYA 試驗結果：Durvalumab單藥組的OS中位數為16.6個月，與Sorafenib的13.8 個月相比，確認了非劣效性 (Non-inferiority) (HR: 0.86)。其3/4級不良事件發生率 (37.1%) 低於 Sorafenib (52.4%)，耐受性較佳。⁽⁴⁸⁾

7.1.6 Tislelizumab (Category 1)

• Tislelizumab為抗PD-1單株抗體，常規劑量為200 mg IV Q3W。

• 第三期RATIONALE-301試驗證實Tislelizumab與sorafenib兩者療效之不劣性。⁽⁵³⁾

• 安全性：3級以上(含)治療相關不良反應顯著低於Sorafenib (22.2% vs. 53.4%)，顯示Tislelizumab為一項較安全且有效之一線免疫單藥療法。

7.1.7 Nivolumab + Ipilimumab (Category 1)

• 雙免疫療法給藥劑量。Nivolumab 1 mg/kg IV Q3W + Iipilimumab 3 mg/kg IV Q3W 4個療程，之後維持治療Nivolumab 480 mg IV Q4W。

• 試驗設計：第三期CheckMate 9DW試驗顯示雙免疫療法Nivolumab + Ipilimumab相較於TKI (Lenvatinib 或 Sorafenib)，能顯著改善OS中位數，且ORR與DOR均較高，使其成為強有力的一線新選擇。⁽⁵⁴⁾

• 安全性：然而3級以上(含)治療相關不良反應在雙免疫組較高 (25% vs 13%)；且因副作用停藥比率在雙免疫組較高 (18% vs 10%)。相較於同為雙免疫檢查點療法HIMALAYA試驗 (STIRDE給藥策略)，其Nivolumab + Ipilimumab的雙免疫療法停藥比率更高。

• NCCN指引建議。基於此試驗之安全性數據，此雙免疫療法目前未列為首選。

7.1.8 Pembrolizumab (Category 2B)

• KEYNOTE-224 Phase II試驗顯示無法耐受sorafenib或使用後復發之晚期HCC患者之療效。pembrolizumab 200 mg IV Q3W單藥療法能達OS中位數: 13.2個月；mPFS: 4.9個月。治療相關副作用發生率73.1%。⁽⁵⁵⁾

表7.1 晚期HCC之第一線全身性療法 (Systemic Therapy)

HR: hazard ratio; ORR: objective response rate; OS: overall survival; PFS: progression-free survival; RCT: randomized controlled trial.

7.2 後線全身性治療 (Subsequent-Line Therapy)

7.2.1 HCC第二線全身性治療首選 (Category 1)

• 若一線治療後復發，建議換用先前未使用類別/機轉之藥品。(詳細試驗結果請見表7.2)

• 二線療法首選：Cabozantinib或Regorafenib (category 1建議)。

  • Cabozantinib 的第三期CELESTIAL試驗顯示，先前曾接受Sorafenib治療後接受Cabozantinib 60 mg PO QD或是安慰劑治療，能顯著延長OS中位數，mPFS亦有顯著改善。⁽⁵⁶⁾

  • Regorafenib 的第三期RESORCE試驗顯示接受過且可耐受Sorafenib治療但復發之HCC患者，接受regorafenib 160 mg PO QD能相較於安慰劑顯著改善OS。⁽⁵⁷⁾

  • 兩種Multi-kinase TKI共同副作用：高血壓、手足不良反應或是肝指數上升。

• AFP ≥ 400 ng/mL患者：適用Ramucirumab (Category 1)

  • REACH-2第三期試驗納入BCLA stage B or C, Child-Pugh A，且使用過一線sorafenib之HCC患者，其AFP基準值需 ≥ 400 ng/mL。顯示此高危族群中，Ramucirumab顯著延長OS中位數與PFS中位數。這是首個生物標記驅動 (Biomarker-driven) 且呈現陽性結果的HCC三期試驗。⁽⁵⁸⁾

• 未曾接受過免疫治療者：適用Nivolumab + Ipilimumab (Category 1)

  • CheckMate 040試驗納入未經Sorafenib治療後復發的HCC患者，Arm A給予 Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Q3W x4 -> Nivo。結果顯示OS中位數達22.8個月，ORR 為32%。5年存活率為12%，顯示其療效持久且未出現新的安全訊號。⁽⁵⁹⁾

• 亞洲族群或且未曾接受過免疫治療：適用Pembrolizumab (Category 1)

  • 第三期KEYNOTE-240試驗納入413位經全身性治療的HCC晚期患者，比較pembrolizumab與安慰劑之差異。顯示雖然OS中位數與PFS中位數的改善未達預設的統計顯著性門檻，但FDA仍維持其加速核准地位。⁽⁶⁰⁾

  • 第三期KEYNOTE-394試驗則在亞洲族群中證實了OS中位數與PFS中位數的顯著改善。⁽⁶¹⁾

7.2.2 特殊條件下建議之二線療法 (針對特定基因變異)

• Dostarlimab (Category 2B)：第一期GARNET試驗顯示，dostarlimab在MSI-H/dMMR復發或晚期腫瘤患者使用，能達到44.2% ORR與PFS中位數6.9個月。⁽⁶²⁾

• Selpercatinib (Category 2B)：針對RET融合陽性 (RET fusion-positive) 腫瘤，第二期LIBRETTO-001試驗納入45位RET融合陽性固體腫瘤患者，顯示ORR達43.9%。常見副作用為高血壓與AST/ALT上升。⁽⁶³⁾

• NTRK 抑制劑：雖然NTRK融合在HCC極罕見，但若檢測陽性，可考慮Larotrectinib、 Entrectinib或Repotrectinib (Category 2B)。

  • Larotrectinib: 其二期試驗顯示能達75%ORR。大多副作用為grade 1。⁽⁶⁴⁾

  • Entrectinib: ALKA-372-001, STARTRK-1, and STARTRK-2三項試驗顯示可達到54%ORR。最常見副作用為體重上升。⁽⁶⁵⁾

  • Repotrectinib: 此為二代NTRK抑制劑，能克服第一代抗藥性溶劑前沿突變。其第二期TRIDENT-1試驗顯示未經TKI治療患者中能達到61%ORR，而經治療後復發者還能有38%ORR。⁽⁶⁶⁾

7.3 其他藥物與新興療法 (Other Agents)

• Lenvatinib + Pembrolizumab：第三期LEAP-002試驗納入794位Child-Pugh A無法切除之HCC患者。結果顯示OS (21.2 vs 19.0個月, HR: 0.84; p=0.019)與PFS (8.2 vs. 8.0個月 (HR 0.87; p=0.047) 均未達顯著差異，HR之信賴區間均包含1。⁽⁶⁷⁾

• Nivolumab + Cabozantinib +/- Ipilimumab： CheckMate 040試驗中Cohort 6顯示三藥聯合的 ORR (29%) 高於雙藥 (17%)，但也伴隨較高的毒性。⁽⁵⁹⁾

表7.2 晚期HCC之復發後第二線全身性療法 (Systemic Therapy)

HR: hazard ratio; ORR: objective response rate; OS: overall survival; PFS: progression-free survival; RCT: randomized controlled trial.

7.3 HCC口服標靶藥物之比較

表7.3 口服標靶藥物之劑量、副作用與注意事項比較