第六章、局部區域治療 (Locoregional Therapies)

6.1 局部治療之分類與選用原則

• 局部治療臨床地位：對於不適合接受外科根除性手術的患者 (通常因肝功能儲備不足、腫瘤位置不佳或共病症)，或作為患者等待其他根除性療法前的橋接療法。

• 局部治療分類：局部治療大致分為消融術 (Ablation)、動脈導向治療 (Arterially directed therapies) 與放射治療 (Radiotherapy) 三大類。

• 按照腫瘤大小之局部治療決策：

  • < 3 cm：單獨消融即可達到根除效果。對於腫瘤微小且位置合適的選定患者，消融術應在多專科評估下被視為根治性治療 (Definitive Treatment)。

  • 3至5 cm：若腫瘤位置適合消融，可合併動脈導向治療來延長存活期。

  • > 5 cm：不可切除的病灶，應考慮動脈導向治療、全身性治療或放射治療。

6.2 消融治療 (Ablation)

• 定義與適用範圍。消融治療旨在透過物理 (冷或熱) 或化學手段 (醋酸或酒精)直接破壞微小腫瘤 (約3公分)，且對周邊組織的傷害極小。進行此治療的前提是：腫瘤必須位在燒灼術可觸及的區域，且未鄰近其他主要器官、血管或膽管。對於小腫瘤有治癒之可能。

• 執行方式與過程：消融療法可透過經皮穿刺、腹腔鏡小傷口手術或傳統開腹手術來進行。不論採用哪種方式，都會透過探針 (Probe) 插入腫瘤中：

6.2.1 射頻消融 (RFA)

RFA (Radiofrequency Ablation) 為利用高頻交流電產生熱能，將異常組織燒灼壞死，而達到治療目的的微創介入技術。

• RFA與經皮酒精注射 (PEI)之療效比較：對於腫瘤大小小於3 cm的HCC患者，兩項RCT均顯示RFA相較於PEI，其局部控制率與3年局部復發率較低。^{(29) (30)}

• PEI的適用性較低：統合性分析顯示，對於> 2 cm的腫瘤，RFA的優勢尤為明顯。PEI目前僅保留用於極少數不適合熱消融的患者。⁽³¹⁾

• RFA與手術之比較：對於符合Milan Criteria的早期HCC，部分RCT顯示手術切除的5年存活率優於RFA，主要歸因於較低的復發率。然而，另有RCT顯示兩者OS無顯著差異。^(32)(33)

• NCCN 建議：對於< 3 cm且位置合適的腫瘤，RFA消融療法可視為根治性治療 (Definitive Treatment)；對於> 3 cm的腫瘤，手術切除通常提供更好的長期控制。

6.2.2 微波消融 (MWA) 與不可逆電穿孔 (IRE)

• MWA (Microwave Ablation 微波消融)：與RFA相比，MWA利用電磁波產熱，受熱沉效應 (Heat Sink Effect，即鄰近大血管帶走熱量導致消融不全) 的影響較小，能在更短時間內產生更高溫度。現有數據顯示其療效與RFA相當，且可能更適合較大腫瘤。⁽¹⁾

• IRE (Irreversible Electroporation, 奈米刀)： 利用高壓電脈衝在細胞膜上打孔導致細胞凋亡，屬非熱消融。優勢在於不會破壞結締組織架構，因此適用於緊鄰膽管或大血管等危險區域的腫瘤。早期數據顯示安全可行，但需全身麻醉且可能引起心律不整。⁽¹⁾

6.3 動脈導向治療 (Arterially Directed Therapies)

• 原理。HCC組織主要由肝動脈供血，而正常肝組織主要由門靜脈供血。因此動脈治療能提供具選擇性的局部療法，以殺死高度依賴肝動脈的HCC細胞。⁽¹⁾

• 動脈導向療法定義。透過將微粒、化療藥物或放射性微球直接注入供給腫瘤養分的動脈血管中，或透過阻斷血流供應養分與氧氣，來達到治療效果。⁽¹⁾

  • TAE (Transarterial Embolization 經動脈栓塞術)。又稱為單純栓塞 (Bland Embolization) 其原理是將微小顆粒 (如明膠海綿、PVA微粒或丙烯醯胺微球) 注入供給腫瘤養分的血管中，以阻斷血流。

  • TACE (Transarterial Chemoembolization 傳統經動脈化療栓塞術)。在阻斷動脈血流的基礎上，額外加入高劑量的化療藥物混合物。使其局部濃度遠高於全身，以達到延長作用及低全身毒性 (減少藥物進入全身血液循環) 之目的。

  • DEB-TACE (Drug-Eluting Bead Transarterial Chemoembolization 載藥微球經動脈化療栓塞術)。使用載有化療藥物的微球 (Drug-eluting beads) 注入血管後，會在數天內穩定地釋放微量化療藥物進入腫瘤。

  • TARE/SIRT (Transarterial Radioembolization / Selective Internal Radiation Therapy) 經動脈放射栓塞。利用帶放射性元素Yttrium-90 (Y-90)之微球發射beta射線進行內放射治療。TARE主要依賴放射線殺傷腫瘤，栓塞效應較輕微。

• 治療過程：

  • 置入導管。將細小的導管插入動脈，並在影像引導下精確導向腫瘤位置。

  • 注入藥物。一旦導管定位完成，便注入微粒、化療藥物或放射性微球。

  • 治療作用。療效持續數日，能直接作用於腫瘤的血液供應，並有效縮小腫瘤。

• 多重目的。可作為主要治療手段、肝臟移植前的橋接治療，或用於緩解疼痛。

6.3.1 經動脈化學栓塞 (TACE)、經動脈栓塞 (TAE) 與藥物釋放微球 (DEB-TACE)

• 動脈導向療法之禁忌症：

  • 絕對禁忌：Child-Pugh score C級。

  • 相對禁忌：T-bil > 3 mg/dL (除非進行超選擇性栓塞) 、主門靜脈栓塞 (但在高度篩選的病患中仍可安全進行)。

• TACE或TAE優於支持性療法：2002年發表的RCT確認TACE或TAE顯著優於支持性療法，將2年存活率從約27%大幅提升至50~63%，奠定了其在中期HCC的標準地位。⁽³⁴⁾(關鍵試驗的詳細數據列於表6)

• TACE與TAE於療效上並無顯著差異：另一項RCT中，研究者發現TAE與以Doxorubicin為基礎的TACE，在ORR、PFS及OS上並無統計學顯著差異。⁽³⁵⁾

• DEB-TACE與TACE之差異：PRECISION V試驗比較DEB-TACE與傳統TACE，於局部無法切除HCC患者之療效。雖然總體反應率無統計學顯著差異，但在Child Pugh class B 級、多發性腫瘤或復發的亞組中，DEB-TACE顯示出更高的反應率。而安全性方面，DEB-TACE組的肝毒性以及與Doxorubicin相關的副作用顯著較低 (p < 0.001)。⁽³⁶⁾

6.3.2 經動脈放射栓塞 (TARE/SIRT)-Yttrium-90 (Y-90)

• 優勢：由於栓塞效應低，TARE對於伴有門靜脈栓塞 (PVT) 的患者更為安全，且發生栓塞後症候群 (Post-embolization syndrome) 的比例較低。

• 併發症：包括膽囊炎、膽紅素上升、胃腸道潰瘍、放射誘導性肝病、膿瘍形成等。

• 療效比較：

  • 與TACE相比長期存活率無顯著差異。⁽³⁷⁾

  • 與DEB-TACE相比長期存活率無顯著差異：⁽³⁸⁾

  • 相較於Sorafenib相比存活率無顯著差異，且嚴重不良事件發生率顯著較低。^(39)(40)

• 放射線肝段切除 (Radiation Segmentectomy)： 為針對單一肝段給予術前輔助性，極高劑量局部TARE (>205 Gy，甚至 >400 Gy)。LEGACY研究顯示，此技術可達到類似手術切除的病理壞死效果，ORR高達88.3%，且 3年OS達92.8%。⁽⁴¹⁾

6.3.3 TACE 聯合全身性療法

單獨使用TACE的療效有限，因此聯合全身性療法成為研究焦點。

• 不建議TACE + Sorafenib：理論上TACE造成的缺氧會誘導VEGF上升，結合抗血管新生藥物應有助益。但第三期SPACE試驗未能證實OS獲益 (HR 0.898, p=0.29)。目前NCCN指引不推薦常規使用TACE後接續 Sorafenib。⁽⁴²⁾

• 建議之聯合療法：TACE + Lenvatinib： 中國的第三期RCT-LAUNCH試驗，比較TACE聯合Lenvatinib與單用Lenvatinib於晚期HCC患者之療效。結果顯示聯合治療組顯著改善了OS中位數與PFS中位數。這為一線治療提供了新的強力選項。⁽⁴³⁾

• 建議之聯合療法：TACE + Durvalumab + Bevacizumab：2025年發表在Lancet期刊上的第三期RCT EMERALD-1試驗，比較TACE聯合Durvalumab及Bevacizumab，對比單純TACE於無法切除之HCC患者之療效。結果顯示三聯療法顯著改善PFS。這是首個免疫檢查點抑制劑聯合TACE顯示PFS 陽性結果的三期試驗，證實了栓塞造成的發炎微環境中加入免疫治療的潛力。⁽⁴⁴⁾

6.4 放射治療 (Radiation Therapy)

• 定義。使用體外的儀器，將放射線瞄準體內的腫瘤或特定區域。利用高能量X光、光子、質子、電子或其他來源之放射線來殺死癌細胞並縮小腫瘤。

• 隨著立體定位放射治療 (SBRT) 與質子治療 (PBT) 的發展，放射治療已從過去的姑息性角色轉變為具根治潛力的局部控制手段。

6.4.1 立體定位放射治療 (SBRT)

• 技術特點：SBRT能在3-5次治療中給予腫瘤極高的生物有效劑量 (BED)，同時精確避開周邊正常肝臟。

• 適應症： 適用於1-3個病灶、無肝外轉移且不適合消融或栓塞者。對於> 3 cm的腫瘤，SBRT 也是優選方案之一。

• 療效證據：

  • 腫瘤控制率：1 年局部控制率可達87%以上。

  • NRG/RTOG 1112 Phase III Trial：此試驗證實SBRT相較於Sorafenib在晚期HCC，特別是合併血管侵犯 (MVI) 患者中能提供同樣有效之控制率。⁽⁴⁵⁾

• 橋接治療：SBRT亦被證實是有效的移植前橋接療法，能有效控制腫瘤生長。

6.4.2 質子治療 (Proton Beam Therapy, PBT)

• 優勢：質子束具有獨特的「布拉格峰 (Bragg peak)」物理特性，能在腫瘤處釋放最大能量後迅速衰減，對腫瘤後方的正常組織幾乎無劑量，能更有效保護剩餘肝功能。

• 療效證據：一項第三期非劣性APROH試驗，比較PBT與RFA於殘餘或復發之HCC患者之療效。結果顯示PBT的2年局部PFS優於RFA，且耐受性良好。⁽⁴⁶⁾

• NCCN指引建議：PBT可在特定情況下考慮使用，特別是當腫瘤位置對光子治療 (Photon RT) 或消融有困難時。

6.5 局部療法後之監測

對於經根治性治療 (切除或消融) 的患者，持續監測至關重要。⁽¹⁾

• 影像學：前2年每3至6個月進行一次胸部、腹部及骨盆的多相位CT或MRI檢查；之後每6個月一次。多相位截面影像能更準確評估動脈期血管顯影 (復發的關鍵特徵)。

• AFP：前2年每3至6個月檢測一次，之後每 6 個月一次。AFP 升高與預後不良相關。

• 監測期限：影像與AFP監測應持續至少 5 年。

表6：局部療法之關鍵性試驗與研究結果

HR: hazard ratio; ORR: objective response rate; OS: overall survival; PFS: progression-free survival; RCT: randomized controlled trial.