第二章、ALL的診斷與病理分類 (Diagnosis)

2.1 ALL診斷標準

ALL 的標準診斷程序必須基於骨髓穿刺 (Aspirate) 與切片 (Biopsy) 的綜合評估。(5)

• 形態學比例標準：根據WHO標準，確診ALL通常須符合：骨髓中的淋巴母細胞 (lymphoblasts) 的比例 ≥ 20%。

• 例外情況：若骨髓淋巴母細胞 <20%，但存在明確的免疫表型證據證實為克隆性淋巴母細胞群體，且伴有典型的遺傳學異常，在適當的臨床背景下仍可診斷為 ALL。

• 周邊血液診斷：若患者周邊血液中存在大量的循環淋巴母細胞，可考慮以周邊血液取代骨髓進行診斷。NCCN指引：以周邊血液淋巴母細胞計數 ≥ 1000/mcL作參考指標。

2.2 ALL 與淋巴母細胞淋巴瘤 (LBL) 的定義界線

根據WHO分類系統，ALL與淋巴母細胞淋巴瘤 (Lymphoblastic Lymphoma, LBL) 在生物學上被視為同一種疾病實體，其區別僅在於疾病的主要表現部位與侵犯範疇：⁽⁵⁾

• 淋巴母細胞淋巴瘤 (LBL)： 定義為病變主要侷限於淋巴結或結外組織形成腫塊病灶，且血液或骨髓未受侵犯或僅有極微量的侵犯 (通常定義為骨髓中淋巴母細胞 <20%) 。LBL 過去曾被歸類為非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)。

• 急性淋巴細胞白血病 (ALL)： 定義為骨髓中淋巴母細胞 ≥ 20%，通常伴有廣泛的骨髓與周邊血液侵犯。

臨床意義：儘管命名不同，但鑑於兩者在形態學、免疫表型及分子遺傳學特徵上的高度一致性，LBL患者通常能從ALL的高強度多藥化療中獲益，其療效優於傳統的淋巴癌療法 (如CHOP) 。因此指引建議 LBL 患者應轉介至具備ALL治療經驗的專科醫療中心。

2.3 免疫表型 (Immunophenotyping) 分類

免疫表型分析是ALL診斷的第一步，它將ALL區分為B細胞譜系、T 細胞譜系及混合表型三大類。這不僅決定了診斷，更直接導向治療的選擇 (如抗CD20單株抗體的使用) 。⁽¹⁾⁽²⁾

2.3.1 B 細胞譜系 (B-cell Lineage)

• 在兒童ALL中，B細胞譜系佔絕大多數 (約88%) ；在成人中亦佔主導地位 (約75%)。

• CD20抗原在約50%的成人前驅B-ALL中表達，而在成熟B-ALL中表達率更高 (>80%)。臨床上通常定義 ≥ 20%的淋巴母細胞表達CD20為陽性。CD20的表達具有重要的預後與治療意義，是使用抗CD20單株抗體 (如Rituximab) 的依據。

表2.3.1 B-ALL分化階段亞型

2.3.2 T 細胞譜系 (T-cell Lineage)

T-ALL約佔成人ALL的 25%。免疫表型特徵為細胞質CD3 (cCD3)或表面CD3 (sCD3)陽性，並伴有CD1a, CD2, CD5, CD7的變異表達及TdT陽性。CD52在30-50%的T-ALL中表達。

表2.3.1 T-ALL分化階段亞型

早期前驅T細胞 (Early T-cell precursor, ETP-ALL)：

• ETP-ALL是一個生物學上獨特且臨床預後較差的亞型。其基因突變譜更接近急性骨髓性白血病 (AML)，而非典型ALL。常見突變包括：⁽¹⁾

  • 信號通路活化：NRAS, KRAS, FLT3, IL7R, JAK1, JAK3, SH2B3, BRAF。

  • 轉錄因子失效：GATA3, ETV6, RUNX1, IKZF1, EP300。

• 臨床建議： 由於傳統化療預後不佳，NCCN指引建議這類患者需要考慮高強度化療後在第一次緩解期 (CR1) 進行異體幹細胞移植，或參與針對髓系信號通路 (如 FLT3 抑制劑、BCL-2 抑制劑) 的標靶治療臨床試驗。

早期未成熟T細胞、皮質/胸腺型T細胞、髓質/成熟型T細胞

• 目前這三種非ETP-ALL的T-ALL，在2022年WHO的分類中都屬於同一類: T-lymphoblastic leukemia, NOS。三者之預後與治療均無差異。

2.3.3 混合表型急性白血病 (MPAL)

• Mixed phenotypic acute leukemia (MPAL) 包含雙譜系 (bi-lineage，存在兩群不同譜系的白血病細胞) 和雙表型 (bi-phenotypic，同一群細胞表達不同譜系標記) 白血病。

• 重要鑑別：ALL細胞常會表達某些髓系標記 (如CD13, CD33) ，這被稱為Myeloid-
  associated antigen positive ALL。單純表達這些髓系標記並不等同於MPAL，也不一定與不良預後相關。診斷MPAL需嚴格遵循WHO的積分系統標準。

2.4 遺傳學與分子亞型 (WHO/ICC 分類)

細胞遺傳學分類仍是兒童和成人ALL中最重要的預後因素。80%的B-ALL和70%的T-ALL中可檢測到染色體異常。染色體數目異常、造血發育與分化相關的轉錄因子之結構異常均為常見現象。這些遺傳異常定義了疾病的生物學特徵，並對治療結果產生影響。⁽¹⁾

為了精確識別上述亞型，NCCN指引強烈建議採用多種技術組合進行綜合評估：

• 染色體核型分析 (Karyotyping)： 將染色體用Giemsa染色後進行的常規G顯帶分析，用於檢測染色體數目異常 (如超/亞二倍體) 及大型結構變異。

• 染色體微陣列 (CMA)：在染色體核型分析失敗/結果不明確時，可作為重要的補充工具。

• 基因螢光原位雜交 (FISH)：使用針對特定基因重排 (如 BCR::ABL1, ETV6::RUNX1, KMT2A) 的探針。特別注意t(12;21) (ETV6::RUNX1) 在染色體分析中通常是隱匿的 (cryptic)，必須依賴FISH或PCR才能識別。

• DNA逆轉錄聚合酶連鎖反應 (RT-PCR)：必須以檢測用BCR::ABL1融合轉錄本為準，並需明確區分轉錄本大小 (p190 vs p210) ，這對於後續MRD監測至關重要。

• 次世代定序 (NGS)：用於全面檢測Ph-like ALL相關的基因融合及其他隱匿性突變。

2.4.1 B-ALL的遺傳亞型種類總覽 ⁽¹⁾⁽⁶⁾

隨著對白血病分子機制理解的深入，WHO與國際共識分類 (ICC) 對ALL的分類強調了遺傳學異常在定義疾病分類的主導地位。具有復發性染色體異常的 B-ALL 亞型，將直接決定預後與治療策略：(表2.4詳列各亞型預後) (2.4.2~2.4.6則列特殊亞型詳細介紹)

• t(9;22)(q34;q11.2)：BCR::ABL1 (費城染色體陽性ALL, Ph (+) ALL)。

• t(v;11q23.3)：KMT2A重排 (舊稱MLL重排)。

• t(12;21)(p13.2;q22.1)：ETV6::RUNX1。

• t(1;19)(q23;p13.3)：TCF3::PBX1。

• t(5;14)(q31.1;q32.3)：IL3::IGH。

• 超二倍體 (Hyperdiploidy)：51-65條染色體。

• 亞二倍體 (Hypodiploidy)：<44條染色體。

2016年與2022年WHO分類的新增之亞型：

• B-ALL伴有BCR::ABL1-like特徵 (Ph-like ALL)：缺乏Ph染色體但基因表達譜與 Ph (+) ALL相似，且常伴有激酶活性異常。

• B-ALL 伴有 21 號染色體內擴增 (iAMP21)： 一個預後不良的獨特亞型。

• B-ALL 伴有 TCF3::HLF 融合。

• B-ALL 伴有 ETV6::RUNX1-like 特徵。

• 其他定義的遺傳異常：包括涉及DUX4、MEF2D或ZNF384重排的B-ALL，伴有 IG::MYC 融合的 B-ALL，以及伴有PAX5alt 或 PAX5 p.P80R突變的 B-ALL。這些新分類有助於識別那些標準治療反應不佳的患者。

表2.4 關鍵遺傳學與分子異常亞型：成人與兒童占比與預後對照表

2.4.2 費城染色體陽性 (Ph (+) ALL)

• 流行病學：Ph (+) ALL為成人ALL中最常見的亞型，且發生率隨年齡增長而上升 (15-39 歲約10%，40-49歲約25%，>50歲可達20-40%)。

• 預後轉變為標準風險：TKI問世前，Ph (+) ALL預後極差。隨著Imatinib 及第二、三代 TKI (Dasatinib, Ponatinib) 的引入，其預後已顯著改善。NCCN指引建議，對於不伴有IKZF1 plus 且無 CML前驅病史的Ph (+) ALL，應視為標準風險疾病。

2.4.3 類費城染色體ALL (Ph-like ALL / BCR::ABL1-like ALL)

• 定義：缺乏t(9;22)易位，但在基因表達譜上與Ph (+) ALL高度相似的B-ALL。

• 分子機制：特徵是激酶信號通路的異常激活。常見的基因變異涉及 CRLF2 (約 50%)、JAK2、EPOR、ABL1、ABL2、PDGFRB等。

• 預後不佳：Ph-like ALL成人患者的 5 年EFS顯著低於非Ph-like患者 (22.5% vs 49.3%)。此亞型常與 IKZF1 缺失共存，進一步惡化預後。

• 治療潛力：由於激酶活化是其驅動機制，這類患者有潛力從標靶藥物 (如ABL類TKI用於 ABL-class融合，JAK inhibitor如Ruxolitinib用於JAK-STAT變異) 中獲益。NCCN 建議對所有B-ALL進行相關篩檢。

2.4.4 第21號染色體內擴增 (iAMP21)

• 基因學特徵：定義為21號染色體長臂部分區域的擴增 (通常 ≥ 3 個額外拷貝) ，這是一種獨特的細胞遺傳學異常，通常透過RUNX1探針的FISH檢測發現。

• 臨床特徵：常見於年齡較大的兒童 (中位年齡9歲) ，且常伴有較低的血小板與白血球。

• 預後與治療：在標準治療下預後較差，復發風險高。然而，研究顯示若給予更強化的化療療法，其預後可獲得改善。因此，iAMP21被視為高風險標記，需調整治療強度。

2.4.5 IKZF1缺失與IKZF1 plus

• Ikaros基因 (IKZF1)：IKZF系列轉錄因子對淋巴細胞分化、增生與存活至關重要。IKZF1缺失是B-ALL強力且獨立的不良預後因子。

• 發生率：在Ph (+) ALL中發生率極高 (>75% 兒童, ~65% 成人)；在 Ph-negative B-ALL 中約佔15-30%。

• IKZF1 plus：指IKZF1缺失同時伴有CDKN2A、CDKN2B、PAX5 或 PAR1 的缺失 (且無 ERG 缺失)，屬於更高風險的亞型。在兒童B-ALL中這類患者預後極差，復發率高。

• 例外：若IKZF1變異與DUX4重排同時存在，則其不良預後效應可能會被抵銷，不一定代表預後不良。

2.4.6 亞二倍體 (Hypodiploidy)

• 分類：

  • 亞二倍體 (Hypodiploidy)：39~43條染色體。

  • 低亞二倍體 (Low hypodiploidy)：30-39條染色體。

  • 近三倍體 (Near triploidy)： 60-78條染色體。

• 預後不佳：亞二倍體ALL預後極差。近三倍體通常被認為是亞二倍體克隆發生倍增的結果 (隱藏性亞二倍體) ，因此預後同樣極差，需與預後良好的超二倍體嚴格區分。

• TP53 關聯：亞二倍體 ALL與TP53 基因突變有極高的關聯性 (高達 90%以上)，這類患者應考慮進行生殖系 (germline) 檢測以排除 Li-Fraumeni 症候群。

2.4.7 T-ALL遺傳亞型種類

• 分類困境。與B-ALL相比，T-ALL的發生頻率較低。且至近期為止，針對該族群的遺傳亞型研究仍相對不足，特別是大型病患數據集的基因組探究及與預後的關聯性。⁽¹⁾

• 現行分類。目前T-ALL僅依照免疫表型，區分為ETP-ALL與非ETP的一般型T-ALL。