第五章、費城染色體陽性 B-ALL 之治療 (Ph-Positive B-ALL)
發布日期：2026-01-21
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費城染色體陽性 (Ph-positive, Ph (+)) ALL的特徵是染色體易位 t(9;22)(q34;q11.2)，產生 BCR::ABL1融合基因。這曾是ALL中預後最差的亞型，但隨著BCR-ABL TKI的引入，其治療結果已獲得革命性的改善。(1)
與TKI合併之療法選擇，則需考量年齡與病人耐受性高低。目前NCCN指引將費城染色體陽性 B-ALL治療分為兩群人：AYA與65歲以下成人、以及65 歲 (含)以上之成人，或患有重大合併症之成人。
5.1 Ph (+) B-ALL流行病學與風險特徵
發生率：Ph (+) ALL在兒童中相對罕見 (約佔3%) ，但在成人中是最常見的亞型 (約佔25%)。其發生率隨年齡增長而顯著上升，在50歲以上的患者中可高達20~40%。在AYA 族群中，Ph (+) ALL的發生率也顯著高於兒童。
風險分層：傳統上Ph (+) 被歸類為極高風險。然而，隨著TKI聯合化療的應用，只要能達到深度分子緩解，許多患者的預後已大幅改善。目前按照年齡與共病症分為兩組。
以下為NCCN指引的一線建議總結，於5.2.1至5.3章將詳細解說關鍵試驗結果與考量。
| NCCN指引針對不同分群Ph (+) B-ALL之治療建議 | |
|---|---|
| AYA或65歲以下成人患者 | 65 歲以上或不適合強效化療者 |
| Induction 誘導期療法 | |
參與新的臨床試驗 (優選)
TKI合併Blinatumomab (無/減化療療法, Chemotherapy-free/light) |
參與新的臨床試驗 (優選)
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| Consolidation 鞏固期療法 | |
MRD導向策略 若誘導後達到MRD 陰性：可考慮繼續 TKI + 化療或者Blinatumomab + TKI，或進行異體幹細胞移植。移植需考量患者的整體風險、可用性及共病狀況。 若誘導後MRD陽性：這提示潛在的抗藥性或治療反應不佳。強烈建議更換 TKI (如改為 Ponatinib) 或使用 Blinatumomab/Inotuzumab 清除殘存疾病，並應評估異體幹細胞移植可能。 |
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| Maintenance 維持期療法 | |
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5.2 AYA或65歲以下成人Ph (+) B-ALL的初始治療
5.2.1 第一線：TKI結合Hyper-CVAD等多藥化療療法
這是目前許多醫學中心的標準一線治療。
TKI合併Hyper-CVAD的實證：多項BCR-ABLTKI與Hyper-CVAD合併使用的試驗已證實其良好療效，如下表5.2所示。(22)(23)(24)(25)
Hyper-CVAD (Hyperfractionated Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin, and Dexamethasone)：由MDACC開發的經典成人ALL高劑量分段療法。誘導階段包含8個週期療程，由Hyper-CVAD組成第1, 3, 5, 7週期；並由與高劑量Methotrexate與Cytarabine (HD-MTX–Ara-C) 組成第2, 4, 6, 8週期，兩者交替進行。(26)
Hyper-CVAD: 奇數週期療程針對細胞分裂期的攻擊。
HD-MTX-Ara-C: 偶數週期療程針對中樞神經系統的預防與耐藥細胞的清除。
維持期治療 POMP：對於未移植患者需接受2年的POMP維持治療。
表5.2.2 Hyper-CVAD療法
| 階段 | 藥物 | 劑量 |
|---|---|---|
Induction 誘導 1, 3, 5, 7 |
Cyclophosphamide Mesna Vincristine Doxorubicin Dexamethasone |
300 mg/m2 IV Q12H*6 doses on D1–D3; CIF (劑量為cyclophosphamide總劑量之兩倍); 2 mg IV on D4 & D11; 50 mg/m2 IV on D4; 40 mg QD on D1-D4 and on D11–D14. |
Induction 誘導 2, 4, 6, 8 |
MTX Cytarabine Methylprednisolone |
1 g/m2 CIF over 24 hrs on D1 & D15 with leucovorin rescue 3 g/m2 IV for 2 hrs Q12H on D2 & D3; 50 mg IV BID on D1–D3. |
Maintenance 維持期治療 |
6-MP Vincristine Prednisone |
50 mg TID; 2 mg IV QW; MTX 20 mg/m2 PO QW; 200 mg PO QD for 5 days/month |
第一線TKI效果差異之關鍵試驗：PhALLCON試驗 (Ponatinib vs. Imatinib)
試驗設計：第三期RCT，比較第三代TKI Ponatinib與第一代TKI Imatinib結合低強度化療於新診斷Ph (+) ALL成人患者的一線治療效果。試驗中的Ponatinib劑量與以往不同，為30 mg QD，並於達到MRD (-) CR 後降低劑量為15 mg QD。(24)
關鍵結果：MRD陰性CR率：Ponatinib組顯著優於Imatinib組 (34.4% vs. 16.7%, P=0.0021)。總體MRD陰性率：Ponatinib組在誘導治療結束後時達到41.6%，而Imatinib組僅為20.5%。
長期預後：Ponatinib組展現出更深層且持久的反應，並顯示出改善EFS的趨勢。
安全性：兩組的動脈阻塞事件 (AOE) 發生率相似且罕見，這與Ponatinib較低的起始劑量與降低劑量策略有關，緩解了過去對於Ponatinib心血管毒性的部分擔憂。
指引影響：基於此試驗結果，NCCN指引將Ponatinib列為新診斷Ph (+) ALL的優選 TKI 之一，特別是對於追求一線治療即達到MRD陰性的患者。
5.2.2 第一線：TKI 結合Blinatumomab的無化療替代療法
為了減少傳統化療的長期毒性 (如不孕、繼發性癌症) ，"無化療" (Chemotherapy-free) 或"減量化療" (Chemotherapy-light) 療法在AYA族群中備受關注。
Dasatinib + Blinatumomab組合療法：GIMEMA LAL2116 (D-ALBA) 試驗評估了 Dasatinib + dexamethasone誘導療法後接續Blinatumomab鞏固療法策略。結果顯示，在成人 (包含 AYA) 中，此組合能達極高的反應率，且毒性顯著低於傳統化療。(27)
Ponatinib + Blinatumomab：MDACC進行的一項第二期試驗 顯示，此組合療法在新診斷Ph (+) ALL患者中產生了驚人的療效，3年OS來到89%。(28)
無化療替代方案之臨床意義：對於AYA患者，可提供足夠深的緩解效果，使得多數患者無需承受高劑量化療，甚至無須進行異體移植即可長期存活。
台灣健保條件之侷限：目前Blinatumomab尚未給付給Ph (+) ALL之患者，且健保給付規範與TKI互斥。若欲使用無化療療法，則需自費使用Blinatumomab。
5.2.3 TKIs的選用原則：
藥物選項：包括Bosutinib、Dasatinib、Imatinib、Nilotinib或Ponatinib。其中Bosutinib在Ph (+) ALL患者的臨床數據仍相對有限。(1)
個體化評估：選藥時應綜合考量患者對TKI的耐受性與既往副作用、給藥劑量、BCR::ABL1基因突變狀態，以及疾病整體的臨床特徵。
Imatinib的臨床地位下降：根據PhALLCON這項關鍵的頭對頭 (Head-to-head) 試驗結果，Imatinib在達成MRD轉陰之完全緩解 (MRD-negative CR) 的表現上顯著劣於 Ponatinib。故Imatinib保留於無法耐受其他TKIs之患者使用，不再作為首選。(24)
Ponatinib的療效與風險權衡： 雖然Ponatinib療效卓越且對T315I突變具備高度活性，但其引發重大動脈血管栓塞事件 (如中風、冠狀動脈症候群等) 的風險較高，限制了其適用對象。臨床使用前，必須嚴格評估患者的心血管共病症與相關風險因子。(26)
表5.2 費城染色體陽性 B-ALL AYA或65歲以下成人 第一線療法相關試驗
| 實驗/對照組 | 試驗設計 | 納入族群 | 關鍵結果 | 評論 |
|---|---|---|---|---|
| Imatinib [a]+ Hyper-CVAD (22) | Phase II trial | 45位de novo Ph (+) ALL (39位未治療)患者 | 5年OS: 43% 達CR比率: 93% |
首個被證實於Ph (+) ALL能延長OS之TKI |
Dasatinib [b]+ Hyper-CVAD (23) |
Phase II trial | 72位新診斷 Ph (+) ALL患者 | mOS: 47個月 達CR比率: 96% |
二代TKI於Ph (+) ALL亦有良好療效 |
Ponatinib [c]+ Hyper-CVAD (24) |
Phase II trial | 37位新診斷 Ph (+) ALL患者 | 2-years EFS: 81% Grade ≥3 AEs: 54% |
此療法能更早達到維持緩解 但因毒性較高需劑量調整與患者篩選 |
| Ponatinib [d] vs. Imatinib + reduced-intensity chemotherapy [e] (25) | PhALLCON phase III trial | 245位新診斷 Ph (+) ALL患者 | MRD (-) CR: 34.4% vs. 16.7% (HR: 0.18, p= 0.002) MRD (-): 41.6% vs. 20.5% |
首個Ph (+)ALL的頭對頭試驗 證實Ponatinib療效上顯著優於imatinib |
| Dasatinib + Blinatumomab [f] (27) | GIMEMA LAL2116 phase II trial | 63位新診斷 Ph (+) ALL患者 | CR: 98% 18個月OS: 95% 18個月DFS: 88% |
首個無化療療法被證實仍有長期療效 |
| Ponatinib+ Blinatumomab [g] (28) | NCT03263572, phase II trial | 75位新診斷 Ph (+) ALL患者 | MRD (-) CR: 96% mTTR: 19.9 months 3-year EFS: 80% 3-year OS: 89% |
第二種無化療療法被證實具長期療效 |
a. Imatinib dosing: 600 mg/day in D1-D14 during induction & consolidation, then 800 mg/day in maintenance. f. Induction: Prephase glucocorticoid for 7 days, continued for 24 more days and discontinued on day 31. Dasatinib 140 mg QD as induction therapy for 85 days. Consolidation: dexamethasone 20 mg, then blinatumomab 28 μg CIF for 24 hrs. g. Ponatinib 30 mg PO QD and Blinatumomab 28 μg CID for 24 hrs *28 days/cycle, for up to 5*42-days cycles, followed by ponatinib monotherapy (reduced to 15 mg QD once CR). |
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TTR: time to relapse.
5.3 65歲以上或不適合強效化療者 (with Comorbidities) 之Ph (+) B-ALL初始治療
治療原則：此族群對化療毒性的耐受度較低，治療重點在於平衡療效與生活品質。
誘導治療：優先使用TKI + 低強度療法。低強度療法的選擇包括類固醇 + Vincristine、單用類固醇、或是blinatumomab 。(27)(28)(29)(30)(31)
TKI + 類固醇 + Vincristine
TKI + 類固醇
TKI + Blinatumomab：低強度療法之一，其耐受性極佳且能達到深層的分子緩解。
TKI + 中強度療法 (mini-hyper CVAD)：限特定能耐受患者使用。
IT：所有病人依然須接受CNS預防療法，如IT MTX。
治療目標：在確保安全與生活品質的前提下，盡可能達到MRD陰性。
5.3.1 TKI 結合皮質類固醇或低強度化療 (針對高齡/不適合強效化療者)
對於年長 (通常指年齡 ≥ 60或 ≥ 65歲) 或體能狀況不佳無法耐受高強度化療的患者，策略轉向依賴TKI的強效抑制作用，同時最大限度減少化療毒性。
法國等國GRAAPH-2005試驗 (29)
試驗設計：比較高劑量 Imatinib (800 mg) 結合低強度化療 (Vincristine + Dexamethasone) 或高強度化療 (Hyper-CVAD) 之療效。
關鍵結果：低強度組的誘導期CR率反而顯著較高 (98.5% vs. 91%) ，主要是因為高強度組在誘導期間感染與毒性相關死亡率較高。兩組長期EFS與OS無顯著差異。
結論：這項研究證實在TKI時代，降低誘導化療強度並不會犧牲Ph (+) ALL的長期療效，且能顯著提升患者的耐受性與安全性。
歐洲多國EWALL-Ph-01試驗 (30)
試驗設計：納入71位新診斷Ph (+)ALL的55歲以上年長患者，評估Dasatinib結合低強度化療 (Vincristine + Dexamethasone) 與IT的療效。
療效結果：CR率高達96%，5年OS達到36%。這在過去預後極差的老年Ph (+) ALL族群中是一個顯著的進步。
抗藥性：研究發現T315I突變是導致此類患者復發的主要原因，約75%的復發病例檢測出T315I突變，這提示了後續治療可能需要更換為Ponatinib或新型藥物。
義大利GIMEMA LAL 1205試驗 (31)
試驗設計：極簡療法，僅使用Dasatinib結合皮質類固醇作為誘導治療，完全不使用系統性細胞毒殺化療。
結果：所有可評估患者 (100%) 均達到CR，OS中位數為31個月。這證明了對於極度虛弱或高齡患者，TKI加上單獨類固醇是一個有效且安全的誘導選擇。
表5.3 費城染色體陽性 B-ALL 65歲以上或不適合強效化療患者 第一線療法相關試驗
| 實驗/對照組 | 試驗設計 | 納入人群 | 關鍵結果 | 評論 |
|---|---|---|---|---|
| Imatinib (800 mg/d) + 低強度化療 vs. 高強度化療 + Imatinib | GRAAPH-2005, phase III RCT (29) | 268位Ph (+)ALL患者 (年齡中位數47歲) | CR: 98% vs 91% (p=0.006) 5年EFS: 37.1% 5年OS: 45.6% |
降低化療強度同時提升TKI劑量仍有好的長期療效與更佳耐受性 |
| Dasatinib (140 mg/day) +低強度化療 [a] | EWALL-Ph-01, phase II (30) | 71位新診斷Ph (+)ALL的55歲以上年長患者 | CR: 96% 5年OS: 36% |
二代TKI與低劑量化療仍提供年長患者長期療效 |
| Dasatinib + 類固醇單療法 [b] | GIMEMA LAL 1205 (31) | 53位新診斷Ph (+)ALL患者(年齡中位數53歲) | CHR: 100% mOS: 30個月 mDFS: 21.5個月 |
僅TKI與類固醇之療法仍能達到快速疾病控制 |
a. Induction: Dasatinib 140 mg QD (100 mg QD for pts with 70 y/o) with IT therapy, vincristine & dexamethasone; Consolidation: dasatinib, cytarabine, asparaginase, and methotrexate (sequentially) for 6 months. Maintenance: dasatinib and vincristine & dexamethasone for 18 months followed by dasatinib. b. Prephase: Prednisone 10-60 mg/m2/day at increasing doses for 7 days; Induction: Dasatinib 70 mg BID for 84 days & Prednisone 60 mg/m2/d (capped at 120 mg/d) on D1-D24, then tapered and stopped at D32. IT MTX: on D22& D43. |
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5.4 造血幹細胞移植 (HCT) 於Ph (+) ALL之角色
在TKI問世之前，異體幹細胞移植是Ph (+) ALL患者唯一能提供長期存活的療法。然而TKI加入療法後，移植對於長期存活率的優勢開始下降。
5.4.1 異體造血幹細胞移植於Ph (+) ALL AYA患者：
早期的回顧性分析顯示在Ph (+) ALL的兒童與年輕成人中 (年齡 < 20歲)，與單純化療相比，異體幹細胞移植能顯著提高5年OS (72% vs. 42%; p=0.002)。(20)
COG AALL0031試驗顯示，Imatinib聯合高強度化療在兒童與青少年中能達到70%的5年DFS。而後續是否接受移植 (仍有維持療法) 對DFS的影響並無顯著差異。這引發了對於所有Ph (+) ALL患者在 CR1，是否都需要進行移植的討論。(21)
MRD 為導向的移植建議：目前共識傾向若患者能達到深度的分子緩解 (MRD陰性) ，或許可以推遲或避免一線移植，特別是對於年輕且對TKI反應良好的患者。(1)
5.4.2 異體造血幹細胞移植於 Ph (+) ALL 一般成人患者
較年長的Ph (+) ALL患者，仍有部分能耐受降低劑量之移植前調節療法 (RIC conditioning)。
在一篇由CIBMTR進行的多中心回顧性研究，以配對方式分析Ph (+) ALL患者接受不同種調理療法強度之差異。結果顯示，移植前曾接受TKI治療且移植前達到MRD陰性的患者，進行RIC調理組OS顯著優於MAC組 (55% vs. 33%; p=0.0042)。而在曾接受TKI且MRD陽性患者，雖RIC調理組復發風險較高，但未達顯著差異 (p=0.054)。(37)
5.5 復發/難治性 Ph (+) B-ALL 的治療
Ph (+) ALL復發的主要機制為BCR::ABL1激酶結構域發生點突變，導致藥物無法結合。因此發現復發訊號時，必須進行ABL1突變檢測。(1)
突變檢測：建議進行 ABL1 激酶結構突變分析。治療應依據突變結果進行調整。
第二線治療選擇總攬：
依據突變結果更換二代或三代TKI (如T315I陽性選用 Ponatinib 或 Asciminib) 。
考慮TKI合併使用之療法：Blinatumomab 或 Inotuzumab ozogamicin。
CAR-T細胞療法 (Brexucabtagene autoleucel) ：符合條件者考慮使用。
異體幹細胞移植：若成功達到緩解，應重新評估異體幹細胞移植作為治癒手段。
5.5.1 TKI 的選擇與抗藥性管理
T315I突變：對Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib均產生抗藥性，最為棘手。然而對於這類Ph (+) ALL患者之研究尚不足。NCCN指引多借鑑於CML患者之經驗。(1)
Ponatinib：是目前唯一對T315I突變有效的BCR-ABL TKI。
Asciminib：為異位調節性 (allosteric) BCR-ABL抑制劑，模擬原生ABL蛋白中的myristoylated端功能，與myristoyl結合位結合後產生構型改變，使ABL蛋白”恢復”不活化狀態，進而抑制腫瘤增生相關訊號。Asciminib能抑制㇐般型態的BCR-ABL與T315I等ATP結合位突變型。
5.5.2 其它後線療法與CAR-T細胞治療
當TKI失效或患者不耐受時，免疫療法提供了另一條救援途徑。
Blinatumomab：
機轉：作為 BiTE，其作用機制不依賴 BCR::ABL路徑，因此對TKI抗藥性 (包括 T315I) 的細胞同樣有效。
關鍵試驗：ALCANTARA試驗中，顯示於Ph (+)ALL患者復發後使用Blinatumomab單藥，仍有31% CR比率，存活年中位數為9個月。合併後線TKI亦是增強療效的作法，然需更多研究實證之資料。(32)
Inotuzumab ozogamicin (InO)：
關鍵試驗：在INO-VATE試驗的Ph (+)亞群復發/難治性ALL中，InO相較於標準化療，展現了更高的CR率與MRD陰性率。(33)
安全性警示：需特別注意其引發肝靜脈閉塞性疾病 (VOD/SOS) 的風險，特別是對於後續計畫進行異體幹細胞移植的患者，須小心使用VOD高風險alkylating agent藥物。建議在移植前適當停藥並密切監測肝功能。
CD19導向之CAR-T 細胞療法：
Brexucabtagene autoleucel (Tecartus, KTE-X19)：基於ZUMA-3試驗的顯著結果 (CR/CRi 率達 71%) ，FDA 已核准其用於治療復發/難治性 B-ALL 成人患者 (含 Ph (+)) 。這是首個獲批用於成人ALL的CAR-T 療法。(34)
Obecabtagene autoleucel (Aucatzyl)：基於FELIX試驗的顯著結果 (CR/CRi 率達 76%) ，FDA 已核准其用於治療復發/難治性 B-ALL 成人患者 (含 Ph (+))。(35)
Tisagenlecleucel (Kymriah)：基於ELIANA試驗的顯著結果 (CR/CRi 率達 76%) ，FDA 已核准其用於復發/難治性 B-ALL兒童或25歲以內(含)成人患者 (含 Ph (+))。NCCN指引建議用於25歲以內(含)成人之復發後治療；26歲以上患者則建議為第三線 (含) 或用過兩種TKI仍復發之後再使用。(36)
表5.4 費城染色體陽性復發患者 後線療法相關試驗
| 實驗/對照組 | 試驗設計 | 納入人群 | 關鍵結果 | 評論 |
|---|---|---|---|---|
| Blinatumomab | ALCANTARA, phase II trial (32) | 45位至少一種TKI後復發之Ph (+) ALL成人患者 | CR: 31.1% mRFS: 6.8個月 mOS: 9.0個月 |
後線使用不同機轉之blinatumomab仍有部分療效 |
| Inotuzumab ozogamicin vs 標準二線化療 | INO-VATE, phase III RCT (33) | Ph (+)亞組 32位Ph (+)ALL成人患者 | CR: 78.6% vs 44.4% (p=0.08) | InO在Ph (+)ALL亞組之治療效果較二線化療有較優之趨勢 |
| Brexucabtagene autoleucel | ZUMA-3, phase I/II trial (34) | 71位復發ALL患者 | CR or CRi: 71% mRFS: 11.6個月 mOS: 18.2個月 |
兩種CAR-T對於復發B-ALL (不限Ph (+))均有良好之後線治療效果 |
| Obecabtagene autoleucel | FELIX, phase I/II trial (35) | 127位復發ALL患者 | CR or CRi: 76% mEFS: 11.9個月 mOS: 15.6個月 |
|
| Tisagenlecleucel | ELIANA, phase I/II trial (36) | 63位復發ALL 25歲以內(含)兒童或成人患者 | CR or CRi: 83% 1年EFS: 50% 1年OS: 76% G3/4 TRAEs: 73% |
限用於第三線以後且26歲以下患者 |
5.5.3 復發後的移植決策
再次緩解後的移植策略：(1)
第二次緩解 (2nd CR)：尚未接受過移植的患者，在移植前達到了第二次完全緩解，應強烈考慮進行鞏固性的異體造血幹細胞移植。
經移植後復發：對於在首次異體移植後復發的患者，後續選項可能包括第二次異體移植及/或捐贈者淋巴球輸注 (Donor lymphocyte infusion, DLI)。
CAR-T 治療 (Tisagenlecleucel) 後的移植角色不明：
接受 Tisagenlecleucel (Kymriah) 治療後，續接異體移植的必要性目前尚不明確。
生物標記與療效： 研究觀察到，若Tisagenlecleucel能持續存在於周邊血中，且患者出現持續性的B細胞缺失 (B-cell aplasia)，則往往與持久的臨床療效相關，且這類患者即便不進行後續的異體移植，也能維持療效。
臨床數據：在全球註冊試驗中，預估的3年RFS對後續治療進行移植設限 (Censoring) 分析時為52%。未進行設限分析時則為48%，且該研究中僅有22%的患者在CAR-T後進行移植。表示對這類患者接受完CAR-T後，再接受移植對預後影響有限。
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