第六章、費城染色體陰性 B-ALL 的治療 (Ph-Negative)

6.1 Ph (-) B-ALL流行病學與特徵

• 費城染色體陰性 (Ph-negative) 亞型ALL為高異質性的群體，其治療策略需結合年齡、體能狀態、免疫表型及分子遺傳學特徵以進行分群。

• 治療原則：按照年齡與耐受性，決定是否採用兒科啟發療法；考量於特定患者整合新型免疫療法 (如 Blinatumomab、Inotuzumab ozogamicin) 以及細胞治療 (CAR-T)。

表6.1 Ph (-) B-ALL一線治療建議

6.2 AYA Ph (-) B-ALL的初始治療

• 長期回顧性分析與前瞻性研究一致顯示，AYA患者若接受兒科啟發式療法 (Pediatric- inspired regimens 以下簡稱兒科療法) ，其預後顯著優於接受傳統成人療法的患者。

• 推薦的兒科療法：包括經典的GRAALL-2003、CALGB 10403與DFCI-00-01等。

6.2.1 兒科啟發式療法 (Pediatric-inspired regimens) 對比成人療法的回顧性分析

• 療效差異分析。來自美國與歐洲的多個合作小組數據顯示，接受兒科療法的 AYA 患者，其5年EFS介於63%至74%，而接受成人療法的同齡患者僅為34%至49%。⁽¹⁾

• 另一項具代表性的回顧性研究比較了兒童癌症組 (CCG) 療法與成人癌症白血病組 (CALGB) 療法。結果顯示：⁽³⁸⁾

  • 7年EFS優勢：兒科療法的患者為63%，顯著高於成人療法的 34% (p<0.001)。

  • 7年OS優勢：兒科療法組的為67%，而成人療法組僅為45% (p<0.001)。

  • 7年CNS復發率：兒科療法組的為1%，而成人療法組高達 11% (p=0.006)。

• 兒科療法藥理學機制探討：其優越的療效主要歸因於以下幾項差異。⁽¹⁾

  • 非骨髓抑制性藥物的劑量強度提升：兒科療法包含更高累積劑量的 Vincristine 、類固醇以及Asparaginase。這些藥物對ALL具有高特異性的殺傷力，且骨髓抑制並非其劑量限制性毒性。

  • CNS預防的強度：強調早期且頻繁的IT療法，有效預防中樞神經復發。

  • 維持治療的依從性：對維持期的6-MP和MTX的劑量調整與依從性管理更為嚴格。

6.2.2 法國GRAALL-2003療法：開創兒科啟發式療法試驗之先河⁽³⁹⁾

GRAALL-2003為法國成人ALL小組發起的第二期試驗，為首個證實兒科啟發式療法於60歲以下成人 (含)之適用性，在ALL治療上具有里程碑意義。(療程詳見表6.2)

• 試驗族群：試驗納入225位Ph (-) ALL成人患者，其年齡介於15至60歲之間。

• 療程設計：誘導階段使用五種藥物，而鞏固階段分為3區塊 (blocks) ，每區塊各兩週給予不同藥物，持續三輪共9個區塊。由於其高血液毒性，於誘導與鞏固期個階段以G-CSF進行支持性療法。維持期給予POMP每月療程持續2年。

• 累積劑量差異：相較於成人LALA-94療法，此試驗非骨髓毒性藥物之累積劑量大幅提升。Asparaginase高出16倍；Vincristine高出3.7倍；Prednisone則高出8.6倍。

• 關鍵結果：誘導療法能達到94%CR；而3.5年DFS達到59%；3.5年OS高達60%。
  這在當時是非常良好之療效。與傳統成人化療的LALA-94試驗結果相比，這三項結果皆有顯著差異 (p值分別為0.02, < 0.001與 < 0.001)。

• 影響：該試驗證實兒科療法在成人中的可行性和優越性，且耐受性良好，並推動了後續多國對於兒科療法於年輕成人ALL之研究。

6.2.3 美國CALGB 10403 療法之關鍵試驗結果

背景：美國以成人為主的合作小組亦發起了CALGB 10403第二期前瞻性試驗，旨在評估將標準兒科療法 (COG AALL0232) 應用於AYA 患者 (17-39 歲) 的可行性與療效。⁽⁴⁰⁾

CALGB 10403 試驗設計與結果

• 試驗設計：納入295名新診斷的 Ph (-) 年輕ALL患者 (中位數24歲)。治療階段包括四藥誘導 (Vincristine, Prednisone, Pegaspargase, Daunorubicin) 、鞏固治療、延遲強化 (Delayed Intensification) 及長達2-3年的維持治療。該療法使用了高劑量的長效型Pegaspargase (2,500 IU/m2)，這在成人治療中以往較少見。(療程詳見表6.2)

• 療效數據：EFS中位數達到78.1個月。而相較於以往成人ALL試驗中的的30個月上下，這是前所未見的長。3 年EFS：59%；3 年OS：73%。

• 治療相關死亡率 (TRM) 不高：儘管療法強度高，但緩解後死亡率僅為3%，顯示在適當的支持性療法下，成人內科醫師亦能安全執行此類療法。

實際臨床數據 (Real-World Evidence)

儘管CALGB 10403試驗確立了新標準，但後續真實世界研究揭示臨床實踐中的挑戰。一項多中心回顧性研究分析了139名接受CALGB 10403療法的AYA ALL患者，結果顯示：⁽⁴¹⁾

• CR/CRi 率：88%；3年EFS：66%；3年OS：81%，均與原試驗數據相當。

• 維持治療完成率低：但僅35%的患者完成了預定的維持治療，主要原因包括毒性 (如肝毒性、胰臟炎) 及轉向異體移植。

• 毒性管理：最常見的三級以上 (含) 副作用包括ALT升高 (22%)、高膽紅素血症 (12%) 及敗血症 (14%)。因此追蹤Asparaginase相關 (凝血功能、肝功能、TG) 至關重要。

6.2.4 美國 DFCI 00-01 (Dana-Farber Cancer Institute)⁽⁴²⁾

• DFCI 00-01療法：DFCI為一間位於美國波士頓的癌症研究中心，該中心研究之療法使用含 L-asparaginase的多藥聯合化療，並強調CNS預防。針對18-50歲患者的研究數據顯示，4年DFS可達 71%。(療程詳見表6.2)

• 安全性疑慮。該療法在嘗試以Pegaspargase取代原生型 L-asparaginase 時遇到了較高的肝毒性與胰臟炎發生率。顯示成人患者對Pegaspargase的代謝與耐受性較低。

表6.2 ALL兒科啟發療法: GRAALL-2003; CALGB 10403; DFCI 00-01。

三種療法差異最大處在於Asparaginase與MTX劑量選擇。DFCI 00-01選擇使用長效的Pegaspargase。GRAALL-2003於鞏固期2&5&8使用到高劑量MTX；CALGB 10403僅於中間維持期使用低劑量多次漸進式MTX；DFCI 00-01則是在誘導期就先使用高劑量MTX。

Ara-C: cytarabine; HC: hydrocortisone; HD: high-dose; IT: intrathecal; 6-MP: Mercaptopurine; MP: methylprednisolone; MTX: methotrexate; 6-TG: 6-thioguanine.

6.3. 一般無共病症成人 Ph-Negative B-ALL的治療

• 對於年齡稍長 (35~65歲) 無共病的成人患者，由於無法耐受高強度的兒科療法，治療策略需在「治癒意圖」與「毒性控制」之間取得平衡。這類患者誘導期建議經典的成人療法如Hyper-CVAD，並於鞏固期使用blinatumomab免疫療法來有效延長存活率。

6.3.1 Hyper-CVAD 經典成人療法⁽²⁶⁾

• 療效：長期追蹤數據顯示Ph (-) ALL患者的5年OS約為42%。 (5.2.1章已介紹療程)

• 年齡效應：年齡是影響預後的最關鍵因素。60 歲以上患者的5年OS驟降至17%，主要死因是緩解期的高死亡率 ，這與高劑量化療導致的骨髓抑制及感染併發症有關。

Rituximab於CD20 (+) ALL患者的角色：

• 對於CD20陽性 (定義為芽細胞表現CD20 >20%) 的B-ALL患者，於Hyper-CVAD療法中加入Rituximab可顯著改善 3年OS (75% vs. 47%, p=0.003)。根據這項結果，Rituximab的加入已成為CD20陽性Ph (-) ALL的標準治療。⁽⁴³⁾

6.3.2 GRAALL療法 (2005 vs. 2014)

法國GRAALL團隊致力於優化成人ALL的治療。

• GRAALL-2005：該試驗證實超分割劑量之Cyclophosphamide相較於一般施打方式，於成人患者並無法有效延長EFS，且對年長患者毒性較大，反而可能降低耐受度。⁽⁴⁴⁾

• GRAALL-2014：針對45-59歲患者進行了調整，降低化療強度並限制了異體移植的適應症 (僅限於MRD陽性者)。結果顯示雖然復發率略有上升 (37.6% vs. 29.6%)，但由於移植相關死亡率的顯著降低 (從11%降至5%)，年長組的4年OS反而從 49.6% 提升至 59.5%。這強調了在成人ALL治療中，減法治療結合 MRD 導向策略的重要性。⁽⁴⁵⁾

6.3.3 MSKCC ALL療法

• 研究背景與設計：MSKCC ALL臨床試驗基於兒科CCG-1882療法進行改良。研究納入51位18至60歲新診斷ALL患者的成效。⁽⁴⁶⁾

• Pegaspargase之劑量調整：療程中Pegaspargase劑量較低 (2000 IU/m2，低於FDA 核准的標準劑量2500 IU/m2) 且每劑間隔≥4週總共六劑。給藥前均先給予類固醇以預防過敏反應，隨後接著進行1至2週的口服類固醇治療。

• 療程完成度：45%的患者完成全部6劑療程，而20%患者因毒性反應而中斷治療。

• 試驗結果：7年OS：51% (Ph (-) ALL: 58%)。7年DFS：58%。

• 結論：此療程相較於兒科療法，於成人ALL患者耐受度更高。

6.3.4 MRD (-) 患者：鞏固治療中加入Blinatumomab療法

ECOG-ACRIN E1910試驗的結果徹底改變了臨床實踐，使Blinatumomab成為MRD陰性 B-ALL患者的標準治療選項。⁽⁴⁷⁾

• 試驗設計：納入30-70歲新診斷Ph (-) B-ALL患者。所有患者先接受BFM的誘導化療。224位達到MRD陰性 (<0.01%) 的患者被隨機分配接受「標準鞏固化療」或「標準鞏固化療 + Blinatumomab (4 個週期)。

• 關鍵結果3年OS：加入Blinatumomab組達到85%，顯著優於單純化療組的68% (HR: 0.42, p=0.002)。

• 3年RFS：顯示出Blinatumomab組的優勢 (80% vs. 64%, HR: 0.53) 。

• 臨床意義：這是首個證實免疫療法在前線 MRD (-) 患者中能帶來生存獲益的第三期試驗。這打破了過去認為「MRD 陰性患者預後已足夠好，無需額外介入」之觀念，證明了利用免疫系統清除更深層次殘留病灶的價值。NCCN 指引因此將 Blinatumomab + 多化療組合納入鞏固治療的優先建議。

6.4. 65歲以上成人或具共病症之 Ph-Negative B-ALL的治療

6.4.1 中強度療法Inotuzumab Ozogamicin (針對CD22+患者)

60歲以上ALL患者，高強度化療的早期死亡率令人卻步。Alliance A041703試驗納入34位CD22+ Ph (-) 新診斷且不接受移植之ALL患者，探索「無化療」策略。⁽⁴⁸⁾

• 療法：

  • InO誘導治療：IA階段： InO 0.8 mg/m² IV on D1, 0.5 mg/m² IV on D8, D15 21-days cycle；若達到 CR/CRi，進入IB 階段 (InO 0.5 mg/m² d1, d8, d15；28 天週期)。若未達 CR/CRi，進入IC階段 (InO 0.8 mg/m² d1, 0.5 mg/m² d8, d15；28 天週期)。IA後未達細胞減量： 直接開始第二階段的Blinatumomab療程。

  • Blinatumomab鞏固治療 9 mcg/d CIFx 7D, 隨後28 mcg/d CIFx 21d；停藥14 天；再給予28 mcg/d x 28d)。對InO有CR/CRi反應者額外接受2個週期的Blinatumomab，其餘則接受 3 個週期。

• 關鍵結果：1年EFS為75%，1年OS高達84%。此策略極大程度地避免了傳統化療的骨髓抑制與感染併發症，為無法耐受強化治療的年長患者提供了新的希望。

6.4.2 低強度療法

可選擇Vincristine + prednisone或是POMP療法，然而此類療法之CR率較低。^(49)(50)

6.5 Ph (-) ALL 造血幹細胞移植 (HCT) 之考量

• 現有移植原則：移植保留給具高復發風險或MRD持續陽性Ph (-) ALL患者。相較於傳統成人療法將移植作為鞏固治療的核心，兒科啟發療法 (如 CALGB 10403) 則更強調高強度化療。如CALGB 10403 研究顯示，誘導治療後MRD陰性者的3年DFS高達85% ，這類患者即便不接受移植，預後也極佳。⁽³⁹⁾

• 這類患者上的移植效力曾被大量研究過，然而研究結果間各有出入。
  如LALA 94試驗結果支持高風險Ph (-)患者使用異體幹細胞移植，效果顯著優於自體移植或是不移植。(51) 但MRC UKALLXII/ECOG E2993與HOVON兩試驗則顯示，在標準風險病人上，異體幹細胞移植效果才有顯著益處。^(52)(10)(53)

表6.5：Ph (-) ALL患者接受移植療法之關鍵試驗

MRD: matched related donor; MSD: matched sibling donor.

6.6. 復發/難治性 Ph (-) B-ALL 的治療 (R/R Ph (-) B-ALL)

• 流行病學數據。根據MRC UKALL XII/ECOG E2993研究與PETHEMA研究中，關於一線治療後疾病復發患者的數據顯示：^{(54) (55)}

  • 復發後mOS：4.5至6個月；其5 年OS僅7%至10%。

  • 治療反應：僅約20~30%患者二線治療後能達到第二次完全緩解 (2nd CR)。

  • 較佳之預後因子：年齡較輕、第一次完全緩解持續時間超過 2 年。

• 特定族群預後：在PETHEMA試驗中，對於年齡較輕 (<30 歲) 且一線治療後首次完全緩解後超過2年才復發的患者，自第一次復發起算，其5年OS可達38%。⁽⁵⁵⁾

Ph (-) B-ALL第二線治療選擇總攬：

• 首選：Blinatumomab或Inotuzumab Ozogamicin (NCCN指引Category 1建議)

• 其他救援療法：CAR-T細胞療法 (包括：Tisagenlecleucel、Brexucabtagene Autoleucel、Obecabtagene Autoleucel)、Revumenib (針對KMT2A重排ALL患者)

6.6.1 Blinatumomab：TOWER試驗 (Category 1建議)

• 試驗結果：第三期TOWER試驗於R/R Ph (-) B-ALL成人患者中，比較Blinatumomab與標準救援化療療效，mOS在Blinatumomab組顯著優於救援化療組 (7.7 vs. 4.0個月，HR: 0.71; p=0.01)，且12週內的CR/CRh/CRi率亦較高。⁽⁵⁶⁾

• 安全性：主要風險為CRS和ICANS。3級以上神經毒性發生率約9.4% ，需密切監測並及時使用Dexamethasone處理。

6.6.2 Inotuzumab Ozogamicin (InO)：INO-VATE試驗 (Category 1建議)

• 試驗結果：第三期INO-VATE顯示，在R/R ALL患者，使用第二線InO的CR/CRi率高達80.7%，顯著優於標準二線化療組的29.4% (P<0.001)。更重要的是，在達成緩解的患者中，InO組的MRD陰性率達78.4%。

• 橋接移植的雙刃劍：InO能幫助更多患者達到深層緩解並進行異體移植，但也顯著增加了移植後發生肝靜脈阻塞疾病 (VOD/SOS) 的風險 (InO組 14% vs. 化療組 2.1%) 。

• VOD風險考量：若計畫進行移植，應避免使用含雙重烷化劑 (Dual-alkylator) 的預處理療法，並建議在移植前至少停藥4週以降低VOD風險。

6.6.3 CAR-T細胞療法

CAR-T療法是近年來最突破性的進展，利用基因工程改造患者T細胞，使其表達抗CD19的嵌合抗原受體。雖然效力很好能達到約80~90%緩解率，但三種CAR-T的樞紐性試驗皆為phase II，證據等級較低。(NCCN指引列為Category 2A)

• Tisagenlecleucel (Kymriah)：根據ELIANA試驗結果 (同5.4.2章)。⁽³⁴⁾

• Brexucabtagene Autoleucel (Tecartus)：根據ZUMA-3試驗結果 (同5.4.2章)。⁽³⁵⁾

• Obecabtagene Autoleucel (Aucatzyl)：根據FELIX試驗結果 (同5.4.2章)。⁽³⁶⁾

6.6.4 KMT2A重排ALL患者的標靶治療：Revumenib

KMT2A基因重排 (KMT2Ar) 的ALL患者，約佔嬰兒ALL的80%及成人ALL的5-10%，預後極差。KMT2A基因若發生重排，則會與致癌蛋白Menin形成異常的複合體。這種異常複合物會過度活化某些致癌基因，並阻止前驅細胞分化，導致其異常生長。

• 治療首選-Revumenib：口服Menin抑制劑，能阻斷Menin-KMT2A交互作用。

• AUGMENT-101試驗：對待有KMT2A突變的且復發之白血病患者。Revumenib展現了63.2%的ORR，且CR/CRh率為22.8%。此藥物於2024年獲FDA核准，為此高風險亞型提供了精準醫療的新選擇。⁽⁵⁷⁾

• 劑量：體重40公斤以上：270 mg PO BID；40公斤以下：160 mg/m2 PO BID。此藥為CYP3A4受質。與CYP3A4強抑制劑並用須減量 (160 mg PO BID；95 mg/m2 PO BID)。

• 副作用與監測：試驗中發生3/4級副作用以白血球低下發燒、分化症候群與QTc延長為主。一旦發生發燒、呼吸困難、低氧血症、肺部浸潤、體重迅速增加、週邊水腫、低血壓或腎功能障礙，需積極給予類固醇與輸液治療。治療前建議監測心電圖中QTc數值。

表6.6 復發/難治性費城染色體陰性ALL患者 (R/R Ph(-) ALL) 後線療法相關試驗

6.7 救援療法後之異體造血幹細胞移植 (Allo-HCT)

• Allo-HCT是R/R ALL目前唯一具備治癒可能之療法。

• 指引建議：根據美國血與骨髓移植學會的實證指引，對於AYA與成人ALL患者達第二次完全緩解 (2nd CR)，強烈建議進行異體幹細胞移植，其效果優於單純化療。⁽¹⁾

• 實證研究：

  • UKALLXII/ECOG2993試驗：針對15–60歲復發患者，移植組的5年OS顯著優於單純化療組。⁽⁵⁸⁾

  • CIBMTR數據：若在未達第二次緩解時就進行移植，3年OS僅16%，顯示緩解後再移植重要性。⁽⁵⁹⁾

• MRD陰性之重要性：一項回顧性研究指出，若患者在移植前已達到MRD陰性緩解 (不論是CR2或更晚)，其3年OS (69%) 與EFS (62%) 與在第一次緩解 (CR1) 期間接受移植的患者預後相當。