第四章、ALL療法歷史演進與治療階段概述

4.1 ALL治療的歷史演進

表4.1 ALL治療發展的關鍵里程碑

4.2 風險分層 (Risk stratification) 為主的治療分群

準確的風險分層制定，目的在對高風險患者強化治療以提高治癒率，並對低風險患者減少治療強度以降低毒性。NCCN指引建議採取以下分層邏輯指導治療：⁽¹⁾

• Ph (+) B-ALL：所有患者 (無論年齡) 首先應依據Ph 染色體/BCR::ABL1狀態進行分層。而Ph (+)患者必須接受含TKI的療法。

• Ph (-) 的AYA與 < 65歲成人：

  • 高風險定義：高WBC計數 (B-ALL: >30 x 10^9/L或T-ALL: >100 x 10^9/L)、具備不良遺傳學特徵 (如KMT2A重排、亞二倍體、Ph-like特徵)、或誘導治療後MRD陽性。

  • 治療策略：被歸類為高風險的患者，應強烈考慮在第一次緩解期 (CR1) 進行異體幹細胞移植作為鞏固治療。

  • 標準風險：無上述任何不良因子。

• Ph (-)且 ≥ 65 歲成人：年齡本身即為重要預後因子，且此群體通常伴隨共病。對於老年患者，不應單純依據WBC進行高風險分層，而應更強調體能狀態與器官功能狀態。

• MRD 的關鍵角色：治療後的MRD狀態為預測復發最強的獨立因子，其預後價值超越了傳統的WBC與年齡。成人患者若能達到MRD陰性，其預後將顯著優於MRD陽性者，且 MRD狀態可用於動態調整是否需要進行異體幹細胞移植。

4.3 誘導治療 (Induction) 階段

ALL的治療是癌症治療中最複雜且高強度的療法之一，通常持續2-3年。治療原則包括誘導 (Induction)、鞏固 (Consolidation) 和維持 (Maintenance) 三個階段，並結合貫穿全程的中樞神經系統 (CNS) 預防。這些治療概念先由兒童ALL發展，再推及到成人ALL治療。

• 誘導治療目標：迅速殺滅大量的白血病細胞，恢復正常的骨髓造血功能，以避免急性白血病的早期生命風險 (如嚴重感染、大量出血等危及生命事件)，並達到完全緩解 (CR)。

• 當前臨床上最廣泛應用的ALL療法主要源自兩大體系：

  • 德國柏林-法蘭克福-明斯特 (BFM) 體系：這是針對兒科患者開發的多藥物聯合化療療法。而法國GRAALL首先於年輕成人進行兒科啟發式療法之試驗 (GRAALL- 2003)，開創先河。這些療法也經美國COG或CALGB等小組改良與應用。

  • Hyper-CVAD療法：由德州MDACC為成人ALL開發的高強度分段 (Hyperfractionated) 療法。

• 骨幹藥物：典型的誘導療法由Vincristine、Anthracyclines (如Daunorubicin, Doxorubicin)、Corticosteroids 組成，通常會加入 L-asparaginase (特別是兒科或AYA療法)或Cyclophosphamide (如CALGB療法)。⁽¹⁶⁾

• 皮質類固醇的選擇 (Dexamethasone vs. Prednisone)：

  • 療效差異：一項統合分析顯示，Dexamethasone相較於Prednisone使用於ALL患者的誘導療法，能顯著降低CNS復發風險 (RR: 0.53) 並改善EFS (RR: 0.80)，這歸因於Dexamethasone具有更好的CNS穿透力及更長的半衰期。⁽¹⁷⁾

  • 副作用：Dexamethasone組別伴隨著顯著更高的誘導期死亡率 (RR: 2.31)、神經精神副作用及肌肉病變 (RR: 7.06)、精神異常風險 (RR: 4.55)。

  • 結論：雖然Dexamethasone在EFS上有優勢，但對OS的益處尚未有定論，需根據患者年齡與耐受性謹慎選擇。

4.4 鞏固治療 (Consolidation or Intensification) 階段

• 目標：清除誘導治療後殘存的白血病細胞 (MRD) ，防止抗藥性的產生。

• 藥物：組合通常包含高劑量Methotrexate、Cytarabine、6-Mercaptopurine (6-MP)、L-asparaginase、Cyclophosphamide等。⁽¹⁸⁾

• 異體造血幹細胞移植 (Allo-HCT)：對於高風險患者 (如 Ph-like ALL、MRD持續陽性、極高風險遺傳學)且適合接受移植之AYA成人，異體幹細胞移植是鞏固治療的重要選項。移植與長期維持治療通常是互斥的選擇 (即接受移植者通常不再進行維持化療)。(1)

4.5 維持治療 (Maintenance) 階段

• 目標：防止緩解後的疾病復發，利用低劑量、長期的化療持續壓制白血病。

• 時程：通常持續2-3年。但對於成熟B細胞ALL (治療類似Burkitt Lymphoma) 則僅需要早期密集療法，治癒後不需要維持治療。

• 維持期骨幹療法：每日口服6-MP 加上每週口服Methotrexate，並定期給予 Vincristine/Steroid 的脈衝式強化治療。即常見的POMP療法。

4.6 中樞神經系統預防與治療 (CNS Prophylaxis/Treatment)

• 重要性：由於血腦屏障 (Blood-Brain Barrier) 的存在，許多全身性化療藥物難以進入 CNS清除白血病細胞。若不進行預防，CNS復發率極高 (>50%)。⁽¹⁾

• 手段：包括鞘內三合一療法 (Triple IT Methotrexate, Cytarabine, Steroids)、顱腦放射治療 (Cranial Irradiation) 及全身性高劑量化療 (Methotrexate/Cytarabine)。⁽¹⁹⁾

• 化療與放療差異：現代療法傾向於通過強化的鞘內注射與高劑量全身化療來減少或取消顱腦放療的使用，以避免顱腦放療帶來的神經認知後遺症與二次癌症風險。

• 預防療法時機：CNS預防治療必須貫穿從誘導到維持的整個治療過程。

4.7 標靶藥物、免疫治療與細胞療法

新興標靶藥物在各階段與特定亞型上各有角色：

• 酪胺酸激酶抑制劑 (TKIs)：如Imatinib, Dasatinib, Ponatinib，是用於Ph (+)ALL的標準治療骨幹。

• Rituximab：用於CD20陽性 (>20%) 的前驅B-ALL，可改善EFS。

• Blinatumomab：屬於雙特異性T細胞銜接抗體 (BiTE)，用於鞏固其清除MRD及復發難治型 B-ALL的救援治療。

• Inotuzumab ozogamicin (InO)：InO 是一種抗體藥物複合體 (ADC)，由抗CD22 單株抗體連結細胞毒性藥物Calicheamicin組成。結合後內化入細胞，釋放Calicheamicin導致 DNA雙股斷裂。用於復發難治型B-ALL。

• CAR T-cell 療法：如Tisagenlecleucel, Brexucabtagene autoleucel, Obecabtagene autoleucel，用於復發難治型 ALL。

• Nelarabine：為一種T細胞特異性核苷類似物，用於治療復發難治型T-ALL。

• Revumenib：為口服Menin抑制劑，能阻斷Menin-KMT2A交互作用，用於復發難治型且具有KMT2A基因重排之ALL患者。