第六章、維持療法、治療反應追蹤與藥物副作用管理
發布日期：2026-03-30
6.1 分子檢測的關鍵影響：BRCA與HRD檢測
所有的上皮性卵巢癌患者在診斷初期即應進行分子檢測，這不僅是為了預測維持治療的效果，更是為了進行家族遺傳諮詢。
6.1.1 BRCA1/2突變檢測
盛行率：約15%至20%的上皮卵巢癌病患帶有BRCA1或BRCA2 突變。這類病患對鉑類藥物具有極佳的敏感性，且是PARP抑制劑獲益最強的群體。醫師應同時檢測胚系 (經由抽血檢測遺傳風險) 與體系 (經由腫瘤組織檢測獲得性突變)，以防漏診。
6.1.2 同源重組修復缺失 (HRD) 狀態
HR (homologous recombination) 機制：同源重組是利用姐妹染色單體和DNA修復蛋白複合物，進行無錯誤修復，為維持基因組穩定性的重要分子機制。此路徑基因 (如BRCA1/2、PALB2或RAD51C/D) 若發生致病性突變，可能演變成癌症。[36]
MRN複合體感應到DNA損傷，並切除DNA損傷處的末端
BRCA1-PALB2-BRCA2複合體將關鍵效應因子RAD51招募至損傷處
RAD51利用姊妹染色分體作為模板進行精準配對與修復，確保基因組穩定
HRD (homologous recombination deficient) 陽性定義：
存在BRCA突變
無BRCA突變但表現出顯著的基因組不穩定性 (Myriad MyChoice分數 > 42)
HRD檢測工具-Myriad MyChoice：其透過分析雜合性缺失 (LOH) 、端粒等位基因不平衡 (TAI) 及大規模狀態轉換 (LST) 來給出評分。≥ 42分為陽性；<42為陰性。
在WT BRCA的患者中，約有一半屬於HRD陽性。這部分病患在PAOLA-1與PRIMA試驗中亦展現了顯著的維持治療獲益。
6.2 PARP抑制劑之維持治療 (Maintenance therapy)
PARP抑制劑 (Poly ADP-ribose polymerase inhibitor) 利用合成致死 (Synthetic Lethality) 機制，專門攻擊具備DNA修復缺陷 (如BRCA1/2突變或HRD陽性) 的腫瘤細胞。這類藥物的研發成功是卵巢癌精準醫療的里程碑。
卵巢癌治療中的地位：PARP抑制劑用於維持治療，通常會治療兩年。
注意!!由於研究顯示用於後線治療反而會使死亡率上升，FDA已取消後線之適應症。
6.2.1 PARP抑制劑機轉[36]
PARP的生理功能：為一種細胞核蛋白，能檢測DNA損傷的存在 (尤其是單股斷裂) ，並透過催化ADP-核糖單元與蛋白質的連接來啟動修復過程。
PARP抑制劑陷阱機制 (PARP Trapping)：這些藥物除了抑制PARP催化活性，還會將其鎖死在DNA損傷處，使其無法釋放。
合成致死機制 (Synthetic Lethality)：在同源重組修復缺陷 (HRD) 的癌細胞中，被迫改用不精確的DNA修復路徑，導致大規模的基因體重排，引發細胞凋亡。
正常細胞不受影響：正常細胞會利用由BRCA1/2蛋白介導的同源重組修復 (HRR) 來重新啟動停滯的DNA複製叉。
6.2.2 Olaparib於BRCA突變患者之應用
對於BRCA1/2突變患者之實證：SOLO-1試驗對於具備Germline或Somatic BRCA1/2 突變的病患，PARPi 2年維持療法顯著延長病人DFS與存活率，部分病人甚至能治癒。[38]
對於BRCA 突變患者，一線化療後使用Olaparib維持治療應被視為標準療法。
與Bevacizumab合併療法的探索：PAOLA-1試驗探討了在Bevacizumab維持治療的基礎上，額外加入PARPi的效果。結果顯示合併療法提供了最強的疾病控制效果，但醫療團隊需權衡雙藥合併帶來的毒性增加。[39]
6.2.3 Niraparib與Veliparib於卵巢癌全族群適用的嘗試
Niraparib：PRIMA試驗證實不論HRD狀態如何，全族群的高風險卵巢癌患者於一線療法後接受Niraparib維持治療，能顯著延長mPFS。Niraparib是目前唯一獲得一線全族群 (不論 HRD 狀態) 維持治療推薦的 PARPi，具有靈活的個體化給藥機制。[40]
然而後續分析發現對於全族群或是HRP患者，OS並沒有顯著助益。
Veliparib：VELIA試驗亦證實不論HRD狀態如何，全族群的高風險卵巢癌患者於一線療法後接受Veliparib維持治療，能顯著延長mPFS。由於僅同步化療 (不含維持期)組並未顯示出PFS獲益，且不到4%的惡化事件發生在維持期之前，這暗示Veliparib的臨床效益可能主要來自於維持治療階段。然而Veliparib目前尚未正式獲批此適應症，且其化療階段的血液毒性需警惕。[41]
表6.3 PARP抑制劑於卵巢癌之維持治療效果
| 試驗/對照組 | 試驗名稱 | 納入族群 | 關鍵結果 |
| Olaparib (300 mg BID) 持續2年 vs. 安慰劑 | SOLO-1, phase III RCT [38] | 391位BRCA1/2突變且一線化療後達成 CR/PR的第 III/ IV期卵巢癌患者 | 3年DFS: 60% vs. 27% (HR: 0.30; p<0.001) 7年OS: 67.5% vs. 46.5% (HR: 0.55; p=0.0004) |
| Olaparib + Bev vs. Bev | PAOLA-1, phase III RCT [39] | 806位一線化療已合併使用Bev之HRD陽性第III/IV期之卵巢癌患者 | mPFS: 22.1 vs. 16.6個月 (HR: 0.59; p<0.001) [HRD陽性子族群] HR: 0.33; [BRCA突變子族群] HR: 0.43 |
Niraparib維持治療 vs. 安慰劑 |
PRIMA, phase III RCT [40] | 733位高風險 (第IV期或術前輔助化療後IDS或術後有殘餘病灶) 的卵巢癌患者 | mPFS: 13.8 vs. 8.2個月 (HR: 0.62; p<0.001)* 74個月OS: HR:1.01 [HRD陽性子族群] mPFS: 21.9 vs. 10.4個月 (HR: 0.43; p<0.001) |
| Veliparib全程 (化療+維持) vs. 僅化療 vs. 安慰劑 | VELIA, phase III RCT [41] | 1140位新診斷第III/IV期卵巢癌患者 | mPFS: 34.7 vs. 22.0個月 (HR: 0.44; p<0.001)* [HRD陽性子族群] mPFS: 31.9 vs. 20.5個月 (HR: 0.57; p<0.001)* |
HR: hazard ratio; HRD: homologous recombination deficient; mOS: median overall survival; mPFS: median progression-free survival; RCT: randomized controlled trial.
6.3 治療後追蹤
治療反應追蹤：完成所有既定化療週期後，監測病患的治療反應是評估是否進入維持治療的前提。監測方式結合了生化標記、影像與臨床評估。
治療結束後，對於達到完全緩解 (CR) 的病人，重點在於早期發現復發徵兆，同時避免過度干預影響病人的正常生活。
6.3.1 標準追蹤期程與項目
建議的追蹤項目包括：
病史詢問與理學檢查：前2年每2至4個月一次，隨後減少頻率。
症狀監測：病人應警惕腹脹、腹痛、易飽足、體重減輕或頻尿等症狀。
腫瘤標記：若初始數值升高，應定期檢測CA-125。
影像檢查：應在有臨床症狀或CA-125異常升高時執行胸部/腹部/骨盆腔CT或MRI、PET/CT。不建議無目的地頻繁掃描。
6.3.2 血清腫瘤標記 CA-125 的運用
CA-125：為一種細胞膜上的醣蛋白，由上皮性卵巢腫瘤以及子宮內膜、輸卵管、胸膜、腹膜和心包膜等多種器官的細胞表達。CA-125是監測卵巢癌最敏感的血清指標。若治療前數值升高，化療後的下降速率與程度與預後呈正相關。
單獨臨床應用性有限：單純CA-125的上升 (生化復發) 若不伴隨症狀或影像改變，提早二線化療並不一定能延長存活期。故對於無症狀的生化復發，建議可先進行密切觀察。
CA-125 升高的處置爭議：
檢查不一致：病人CA-125數值上升，但理學與影像檢查皆為陰性的情況很常見。
MRC OV05/EORTC 55955試驗探討了提早根據CA-125啟動化療、與等到出現臨床症狀再治療的差異。結果顯示，提早治療並未延長mOS (25.7 vs. 27.1個月, HR: 0.98; p=0.85)，反而顯著降低了病人的生活品質 (QLQ-C30)。[35]
NCCN指引建議：在這種情況下應與病人詳細討論，選擇觀察或參與臨床試驗，而非急於開啟細胞毒性藥物治療。
6.3.3 影像學檢查的時機
NCCN指引建議在完成一線化療後，若臨床高度懷疑復發或CA-125持續上升，應安排胸部/腹部/骨盆CT或MRI檢查。
PET/CT則用於常規影像無法確定病灶時。應衛教病患注意早期復發的徵兆，如不明原因的腹脹、頻尿或體重減輕。
6.4 藥物毒性處理
6.4.1 PARP抑制劑的副作用管理 [42]
血小板減少：Niraparib具有顯著的血小板減少風險。根據PRIMA試驗的結果，建議實施個體化起始劑量 (Individualized Starting Dose, ISD)：
基準體重 ≥ 77 kg 且血小板計數 ≥ 150,000/mcL：起始劑量為300 mg QD。
基準體重 < 77 kg 或血小板計數 < 150,000/mcL：起始劑量降為200 mg QD。
胃腸道反應與疲勞：噁心、嘔吐與疲勞是病患在用藥初期的主要困擾，多數在用藥4至8週後逐漸緩解。應指導病患在睡前服用PARPi以減少白天的噁心感，並視需要給予定時性的止吐藥。
MDS/AML：骨髓化生不良症候群 (MDS) 與急性骨髓性白血病 (AML) 是PARPi可能引發的罕見嚴重副作用，發生率約為1%至2%。若病患在長期用藥後出現原因不明的血細胞持續下降，應立即諮詢血液科醫師進行骨髓穿刺檢查。
表6.4.1 PARP抑制劑副作用 [42]
| 副作用 | 臨床表現 | 發生率與時機 | 預防與處置 |
| 血液學毒性 | 貧血 (最常見)、嗜中性球減少症、血小板減少症 | 貧血: 37-50% 血小板低下: Niraparib較明顯 (61%) 治療初期數月後會穩定或恢復 |
每月監測CBC; Niraparib 第一個月建議每週監測。 貧血嚴重時考慮輸血 |
| 腸胃道毒性 | 噁心、便秘、嘔吐、腹瀉、消化不良 | 噁心：高達74-76% 時機：多在第一個月最明顯，隨後大幅下降 |
可預防性使用止吐藥品 服藥前60分鐘吃輕食加止吐藥有助緩解 Olaparib應避免併用Aprepitant |
| 腎臟毒性 | 肌酸酐上升 | Scr上升: Rucaparib 約 15%、Olaparib約11% 時機：通常在治療前幾週觀察到 隨後穩定 |
肌酸酐上升多因抑制轉運蛋白所致，未必代表腎功能受損 若GFR正常 可避免減量或停藥 |
| 疲勞 | 全身倦怠 體力下降 | 高達59-69% (3級以上: 4–8%) | 運動、按摩、認知行為治療 避免服用過度咖啡因 酒精 |
| 檢驗值異常 | 膽固醇升高、ALT/AST上升 | 膽固醇升高: 40-84% (Rucaparib) 肝指數上升: 34%, 多在第1–2週期上升，隨後會自行緩解 |
持續性高膽固醇：Statin治療肝指數上升通常是暫時的 |
| 神經系統毒性 | 頭痛、失眠、頭暈 | 頭痛: 18-26% 失眠: 6-24% (Niraparib最高) |
症狀治療為主；若持續無效則依指引考慮減量 |
| 呼吸系統 | 呼吸困難、咳嗽、鼻咽炎、間質性肺炎 (ILD) | 呼吸困難: 7-19% 咳嗽: 15-16% 間質性肺炎: < 1% |
鼻咽炎：抗組織胺 新發或惡化的呼吸症狀，應暫停藥物並排除肺栓塞或感染 確診ILD應停藥並使用類固醇 |
| 皮膚毒性 | 搔癢、皮疹、光敏感 | 光敏感17% (Rucaparib) | 皮膚： 注意防曬（防曬乳、帽子）並勤擦保濕 |
| 心血管毒性 | 高血壓、心悸 | 高血壓: 19% | Niraparib 使用者第一年需每月監測血壓與心率 |
| 骨髓化生不良症候群(MDS)急性骨髓性白血病 (AML) | 不明原因的全血球減少 | 極罕見: 0.5-1.4%, 通常發生於長期治療後 | 應進行骨髓抽吸檢查 。一旦確診MDS/AML 須永久停藥 |
6.4.2 Bevacizumab 副作用之處置 [23]
Bevacizumab 的毒性主要源於微血管損傷。長期使用可能導致血管微環境退化，進而影響器官功能，其中腸胃道穿孔是最需警惕的嚴重併發症 (尤其是合併IBD患者)。
常見副作用包括：高血壓、出血、蛋白尿等。
嚴重副作用包括：心臟衰竭、腸胃道穿孔等。
腸胃道穿孔：GOG-0218試驗分析指出，發炎性腸道疾病 (IBD) 是穿孔的重要風險因子。若患者主訴急性腹痛，應立即進行影像評估以鑑別診斷腸胃道穿孔。[21]
表6.4.2 Bevacizumab之副作用管理 [23]
| 毒性反應 | 停藥標準與建議 | 關鍵藥物與介入 |
| 高血壓 | 第2或3級高血壓時應暫時停藥，直到BP恢復至基準值或低於 160/100 mmHg。在一個月後BP仍控制不佳應考慮停藥 高血壓急症 (DBP > 150 mmHg) 時必須永久停藥 |
介入：戒菸、減重、處理高血脂 。 藥物：首選 ACE 抑制劑或 ARB 。 監測：停藥後需每月監測血壓至少 4-6 個月。 |
| 蛋白尿 | 24小時尿蛋白 > 2 g: 暫時停藥，降至2 g以下後可恢復用藥 24小時尿蛋白 > 3.5 g: 建議停藥 |
介入：控制血壓、戒菸、減重 藥物：ACEI或ARB以降低嚴重度 |
| 血栓栓塞 | 新發深層靜脈血栓或肺栓塞 (3或4 級)：暫停治療至少兩週 。 4級靜脈血栓：建議永久停藥 治療時動脈血栓：建議永久停藥 |
預防：低劑量阿斯匹靈 (< 325 mg) 治療：首選LMWH 重啟：穩定抗凝血且無風險後可考慮重新開始 。 |
| 心臟毒性 | 出現症狀或LVEF < 50%時，建議暫停治療 未受控的心臟病或LVEF < 50%者不建議開始治療 |
介入：腫瘤科與心臟科聯合評估、戒菸、減重 藥物：Beta受體阻斷劑、ACEI、ARB、利尿劑 |
| 出血 | 輕微病例：考慮暫時停藥 嚴重病例：需依出血部位決定停藥 |
藥物：給予止血劑 嚴重處置：支持性措施、介入放射學或外科手術 |
| 傷口癒合減緩 | 手術前後4至6週應暫停使用 | |
| 後腦病變症候群 | 識別後應立即暫停VEGFi治療 | 介入：強制轉診至神經科醫師 。 照護：處理頭痛與癲癇的支持療法 |
| 腸胃道穿孔或廔管 | 任何級別腸胃道穿孔 或第四級廔管: 建議永久停藥 | 追蹤：觀察是否有急性腹痛出現 介入：一旦發現 永久停藥 |
6.4.3 過敏反應的免疫學機制與分類
過敏反應主要分為免疫媒介型與非免疫媒介型。
第一型過敏反應通常由IgE引發，過程涉及肥大細胞與嗜鹼性球的活化，釋放組織胺、類胰蛋白酶 (Tryptase) 及其他細胞激素，導致臨床上常見的潮紅、搔癢、蕁麻疹，甚至嚴重的過敏性休克。
非免疫媒介型反應則包括細胞激素釋放症候群 (Cytokine Release Syndrome, CRS)，常見於單株抗體或特定的化療藥物輸注，臨床表現可能與過敏反應重疊，但處理機制略有不同。
Taxane類藥物則常透過非特異性途徑 (如補體活化) 觸發去顆粒作用，其症狀可能在首次接觸藥物的前10分鐘內即出現。
| 藥物分類 | 反應特徵與發生率 | 臨床警戒點 |
| Carboplatin | 發生率隨暴露次數累計。前6週期約1%，超過7週期後可升至47% | 常發生在第8-9週期。微小的皮膚症狀，如局部搔癢)常被忽略應視為下次嚴重反應的先兆 |
| Cisplatin | 低於Carboplatin，但仍有潛在風險 | 需注意腎毒性與神經毒性的監測 |
| Paclitaxel | 含Cremophor-EL之發生率約10% (Nab-paclitaxel約4%) | 常發生在第1-2週期輸注開始後的數分鐘內 |
| Pegylated Liposomal Doxorubicin (PLD) | 類似於抗體藥物的輸注反應 | 建議首次輸注速率從1 mg/min開始 |
6.4.4 過敏的急性處置與4R規則
4R管理規則：意識風險 (Realize) 、辨識徵兆 (Recognize) 、迅速回應 (Respond) 及事後回顧 (Review)。當懷疑發生嚴重過敏反應時，應立即採取以下步驟：
停止輸注：關閉藥物管路，但保留靜脈通路以進行急救給藥。
呼吸道與生命徵象評估：確保呼吸道通暢 、呼吸頻率及循環狀態。
調整姿勢：若出現低血壓，採平躺並抬高下肢；若呼吸窘迫，採坐姿；若意識喪失，採側臥復甦姿勢。
藥物治療：
肌肉注射腎上腺素 (Epinephrine)：這是治療全身性過敏的首選藥物。
輔助藥物：給予H1拮抗劑 (如Diphenhydramine)、H2拮抗劑 (如Famotidine) 及皮質類固醇。
輸液復甦：快速滴注生理食鹽水，以改善分佈性休克導致的血壓下降。
6.4.5 減敏療法 (Desensitization)[43]
當病人對鉑類藥物發生反應，但該藥物被視為最有效的治療療法時，減敏療法 (Desensitization Protocol) 是一個關鍵選項。
減敏療法：多階段稀釋的藥液 (通常為A、B、C三種濃度) ，護理師則按照每15至20分鐘增加一次流速的階梯式調整進行輸注。研究顯示約90%的病人在密切監控下能成功完成減敏流程，且僅伴隨輕微的突破性反應。[43]
減敏療法之泡製與輸注方法範例：Chyh-Woei Lee等人研究的保守輸注方式，將3袋各差10倍濃度的溶液各分為四步驟，每15分鐘提升流速共分12步驟。但由於原版會在步驟4與步驟8 15分鐘後丟棄剩藥；以下為不丟棄藥量的改良版：
表6.4.5-1 首次減敏住院用Carboplatin療法 (假設總劑量為500 mg)
| 溶液編號 | Carboplatin劑量 (mg) | D5W體積 (mL) | 濃度 (mg/mL) | ||
| Solution A | 5 (總劑量1%) | 250 | 0.02 | ||
| Solution B | 50 (總劑量10%) | 250 | 0.20 | ||
| Solution C | 445 (總劑量89%) | 250 | 1.78 | ||
| 步驟 | 使用溶液 | 流速 (mL/h) | 時間 (min) | 當步劑量 (mg) | 累積劑量 (mg) |
| 1 | A (0.02 mg/mL) | 2 | 15 | 0.010 | 0.010 |
| 2 | 5 | 15 | 0.025 | 0.035 | |
| 3 | 10 | 15 | 0.050 | 0.085 | |
| 4 | 20 可再調高 | (滴至結束)* | 4.915 | 5.000 | |
| 5 | B (0.20 mg/mL) | 5 | 15 | 0.250 | 5.250 |
| 6 | 10 | 15 | 0.500 | 5.750 | |
| 7 | 20 | 15 | 1.000 | 6.750 | |
| 8 | 40 可再調高 | (滴至結束)* | 48.250 | 55.000 | |
| 9 | C (1.78 mg/mL) | 10 | 15 | 4.450 | 59.450 |
| 10 | 20 | 15 | 8.900 | 68.350 | |
| 11 | 40 | 15 | 17.800 | 86.150 | |
| 12 | 75 可再調高 | (滴至結束)* | 413.850 | 500.000 | |
*滴注速率：若病人完全沒有過敏反應，則按照每15分鐘作法倍增流速或由護理師調整。總滴注時間約花6-7小時。
以下為Chyh-Woei Lee等人研究快速輸注方法(門診用)之改良版，適合用於已經過第一次減敏療法成功後之患者。[44]
表6.4.5-2 Carboplatin減敏快速輸注療法 (假設總劑量為500 mg) [44]
| 溶液編號 | Carboplatin劑量 (mg) | D5W體積 (mL) | 濃度 (mg/mL) | ||
| Solution A | 5 (總劑量1%) | 100 | 0.05 | ||
| Solution B | 50 (總劑量10%) | 100 | 0.50 | ||
| Solution C | 445 (總劑量89%) | 100 | 4.45 | ||
| 步驟 | 使用溶液 | 流速 (mL/h) | 時間 (min) | 當步劑量 (mg) | 累積劑量 (mg) |
| 1 | A (0.05 mg/mL) | 2 | 15 | 0.025 | 0.063 |
| 2 | 5 | 15 | 0.063 | 0.088 | |
| 3 | 10 | 15 | 0.125 | 0.213 | |
| 4 | 20 可再調高 | (滴至結束)* | 4.674 | 5 | |
| 5 | B (0.50 mg/mL) | 5 | 15 | 0.625 | 5.625 |
| 6 | 10 | 15 | 1.250 | 6.875 | |
| 7 | 20 | 15 | 2.500 | 9.375 | |
| 8 | 40 可再調高 | (滴至結束)* | 45.625 | 55.000 | |
| 9 | C (4.45 mg/mL) | 10 | 15 | 11.125 | 66.125 |
| 10 | 20 | 15 | 22.250 | 88.375 | |
| 11 | 40 | 15 | 44.500 | 132.875 | |
| 12 | 75 可再調高 | (滴至結束)* | 367.125 | 500.000 | |
*滴注速率：若病人完全沒有過敏反應，則按照每15分鐘作法倍增流速或由護理師調整。總滴注時間約花5-6小時。
整本手冊的 PDF 與重點簡報摘要在手冊首頁。