第一章、腎細胞癌RCC概論 (Overview)

腎細胞癌 (Renal cell carcinoma) 為起源於腎臟上皮細胞癌變的疾病，佔腎臟腫瘤的九成以上。其他發於腎臟的癌症包括泌尿道上皮癌、威爾姆氏腫瘤、腎肉瘤，治療方式與RCC不同，請參考個別型態癌症之指引。在2004年以前，轉移性RCC主流以Interferon-α (IFN-α)進行治療，患者5年存活率不到10%，預後相當差。然而VEGF/VEGFR TKI與mTOR抑制劑的出現大大改寫了轉移性RCC患者的命運；後續免疫治療的加入更加延長這類患者的存活期。如今這兩大類藥物合併療法成為轉移性RCC的治療標準。⁽¹⁾⁽²⁾

1.1 腎臟生理學與RCC定義

1.1.1 泌尿系統與腎臟生理構造 ⁽³⁾

• 腎臟結構：位於腹膜後方，大小約如拳頭。外部由腎被膜、脂肪與Gerota筋膜包覆；內部實質分為負責過濾的皮質、包含腎錐體的髓質，以及匯集尿液的中心腎盂。微觀上，每顆腎臟由百萬個功能單位腎元 (含腎絲球與腎小管) 組成。血液經腎動脈進入過濾後，清淨血液由腎靜脈回流，廢物則形成尿液經輸尿管排往膀胱。

• 腎臟功能：過濾血液、清除廢物並維持體內水分與電解質的平衡。其他功能包括：血壓調節、分泌促紅血球生成素 (EPO)。

1.2 組織病理學 ⁽¹⁾⁽⁴⁾

• RCC在組織學亞型中，腎透明細胞癌 (Clear Cell RCC, ccRCC) 為最主要類型，約佔所有RCC的75-85%，透明細胞在顯微鏡下通常顯得透明或是蒼白。致病機制與染色體3p25上的VHL (Von Hippel-Lindau) 基因功能喪失有關。(詳見1.3.1)

• 而非透明細胞癌 (Non-clear cell RCC, nccRCC) 的分類隨著分子生物學的進展，已變得極為細緻與複雜。

1.2.1 非透明細胞癌 (nccRCC) 常見亞型

• 乳突狀腎細胞癌 (Papillary RCC): 傳統上分為第一型與第二型，但近期分類更傾向於依據分子特徵區分。

• 難染細胞癌 (Chromophobe RCC): 預後通常較佳。

• 集尿管癌 (Collecting Duct Carcinoma): 罕見且具高度侵襲性。

表1.2 RCC組織學分類

組織學分類	解剖構造	佔比	特徵
透明細胞型 (ccRCC)		75-85%	最常見 顯微鏡下顯得透明或是蒼白 具有3p染色體上的VHL基因異常
乳突狀 (Papillary)		15%	非透明細胞型中最常見者
難染細胞型 (Chromophobe)		5%	預後相對較好
嗜酸細胞瘤 (Oncocytic)		2-4%	需與良性嗜酸細胞瘤區分
集合管癌 (Collecting-duct)		1%	惡性程度極高
髓質細胞型 (Medullary)		1%	罕見，與sickle cell disease相關

1.3 RCC相關的分子生物學與發病機制 ⁽⁵⁾

RCC的發生可歸因於體染色體基因突變 (非遺傳性)，或與家族遺傳性綜合徵相關。其中，VHL (Von Hippel-Lindau) 抑癌基因的失能是透明腎細胞癌最關鍵的致病因素。

1.3.1 VHL基因突變與發病機制

VHL (Von Hippel-Lindau) 抑癌基因異常與透明腎細胞癌：

• VHL基因編碼的蛋白 (pVHL): 是E3 ubiquitin ligase中的蛋白辨識區域。在腎臟細胞的氧氣偵測路徑中扮演核心角色。該複合體負責標記HIF-1α與HIF-2α以進行蛋白酶體降解，從而精準調控其蛋白活性。

• 氧氣正常環境：pVHL複合體會持續降解HIF，進而抑制VEGF等多種基因表達。

• 當腎臟環境缺氧：pVHL對HIF的降解作用會受到抑制，使HIF活性增加，誘導血管生成以補償組織供氧。

• 若VHL基因發生異常，即使在氧氣充足的環境下，HIF仍會持續堆積，導致VEGF等基因過度表達，進而驅動腫瘤血管生成與增殖。

• 高達90%的透明腎細胞癌與位於染色體3p25上的VHL基因功能喪失相關。

1.3.2. mTOR路徑過度活化

mTOR在60-80%的透明細胞型RCC以及許多非透明細胞型腫瘤中被發現處於活化狀態。mTOR負責促進與細胞生長及代謝調節相關的蛋白質轉譯。

1.3.3 其他基因突變

研究辨識出的其他突變包括：

• 染色質重塑基因：PBRM1。

• 組織蛋白修飾基因：SETD2、KDM5C、KDM6A。

• 抑癌基因：NF2。

• c-Met基因擴增：在轉移性RCC中常見，並與遺傳性及散發性乳突狀腫瘤有關。

• Folliculin突變：易導致難染細胞癌、嗜酸細胞瘤和透明細胞癌

• Fumarate hydratase (FH) 突變：與平滑肌瘤及RCC相關，為侵襲性極強的疾病。

1.4 分子生物學定義的新亞型 (Emerging Entities)

NCCN指引與WHO分類強調基於分子特徵的RCC亞型，對於精準診斷與治療至關重要。

1.4.1 TFE3重組型腎細胞癌 (TFE3-rearranged RCC)

過去被稱為Xp11.2轉位型RCC。

• 特徵：TFE3基因與其他基因 (如PRCC, ASPSCR1, SFPQ等) 發生融合。

• 年齡分布：在兒童RCC中較為常見 (約佔35%) ，但在成人RCC中亦佔有一定比例 (約 1.5%) 且常被誤診。

• 免疫組織化學染色 (IHC)：TFE3核染色陽性是其診斷標誌，且通常伴隨CD10陽性與Cathepsin K陽性。臨床上，此亞型在成人中往往表現出較強的侵襲性與較差的預後，且可能對傳統的VEGFR標靶藥物反應不一。

1.4.2 SMARCB1 (INI1) 缺失型腎髓質癌 (Renal Medullary Carcinoma)

• 這是一種極為罕見且致命的惡性腫瘤，絕大多數發生在患有鐮狀細胞特徵 (Sickle-cell trait) 或血紅素鐮狀細胞疾病 (Hemoglobin SC disease) 的年輕非裔患者身上。

• 分子致病機轉：抑癌基因SMARCB1 (亦稱INI1或SNF5) 的缺失。RMC對化學治療 (特別是鉑類藥物) 有一定反應，但對VEGFR標靶治療反應極差，整體預後極為嚴峻。

1.4.3 RCC相關遺傳性症候群

• VHL症候群: 最常見，與VHL基因突變相關，傾向發展為透明細胞癌。

• FH缺失型RCC (Hereditary Leiomyomatosis and RCC, HLRCC): 由FH (Fumarate Hydratase) 基因種系突變導致一種致癌代謝物-Fumarate的堆積。此類腫瘤具有獨特的形態學特徵 (如核仁周圍的光暈)，極具侵襲性，即便腫瘤體積小也容易發生早期轉移。IHC顯示FH蛋白缺失及2SC (2-succinocysteine) 蛋白過度表現。

• SDH缺失型RCC: 與粒線體複合物II的SDH基因 (SDHA/B/C/D) 突變相關。Succinate dehydrogenase (SDH) 的缺失會造成氧化壓力、ROS與自由基之產生。組織學上常見細胞質空泡化與嗜酸性細胞質。預後相對較好，但也具有轉移潛力。

表1.4 RCC相關遺傳性症候群

HLRCC: hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer; HPRC: hereditary papillary renal carcinoma; RCC: renal cell carcinoma; SDH: succinate dehydrogenase; TSC: tuberous sclerosis complex.

1.5 風險因子

已確立的環境與生活方式風險因子包括：⁽¹⁾

• 吸菸

• 肥胖

• 高血壓

對於發病年齡≤ 46歲、雙側或多發性腫瘤、或有強烈家族史的患者，應高度懷疑遺傳性腎癌症候群，並建議轉介至遺傳門診進行諮詢與基因檢測。

1.6 美國流行病學趨勢與疾病負擔 ⁽¹⁾

• 發病率與診斷年齡。美國2024年有約81610例新診斷病例，並導致約14,390人死亡。此類癌症約佔所有新發癌症的4.1%，診斷時的中位年齡為65歲。

• 發病率上升但死亡率下降。從2010年至2019年，腎臟癌的發病率平均每年上升0.6%，然而死亡率卻呈現平均每年下降1.6%的趨勢。此現象歸功於診斷技術的普及使得早期腫瘤更易被發現，以及晚期轉移性疾病治療策略的顯著進步。目前局限性疾病的5年存活率已提升至93.0% (2012-2018年數據)，而晚期/轉移性疾病的5年存活率亦從1990年代的7.3%倍增至15%。

1.6 台灣RCC的流行病學資料 ⁽⁶⁾

1.6.1 發生率與排名

• 腎癌在台灣雖然未列入前五大癌症，但發生率逐年穩定上升。這與人口老化、肥胖、高血壓人口增加，以及偶發性腎癌發現增加有關。

• 偶然發現率高：由於台灣健保便利及腹部超音波篩檢普及，約60%以上的RCC是在無症狀下經影像檢查意外發現的，這使得台灣早期 (一、二期) 腎癌的比例較高。

• 發生人數：每年新診斷腎癌人數約在2,500至2,800人之間。

1.6.2 年齡與性別分布

• 根據統計，台灣腎細胞癌的發病高峰集中在60歲以上，但50歲以下的年輕病例也有增加趨勢。好發年齡：男性60-70歲；女性65-75歲。

• 性別差異：男性發生率明顯高於女性，比例約為1.5:1。

• 癌症發生率排名：在男性癌症發生率中約排名第10-11位；女性則在13-15位左右。