第六章、轉移性透明腎細胞癌 (ccRCC) 的全身性治療
發布日期：2026-01-24
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透明細胞癌是腎癌中最常見的組織型態，其分子特徵包含VEGF過度表現與高度PD-L1表達。因此治療策略集中於抗血管新生 (VEGF-TKI) 與免疫檢查點抑制 (IO)。
NCCN指引針對不同風險族群 (低風險 vs 中高風險)，推薦療法的順序亦有所不同。
6.1 轉移性ccRCC全身性療法的歷史發展脈絡 (2)
標靶藥物時代以前：mRCC治療大多以高劑量IL-2、或是IFN-α等細胞激素療法為主，反應率低，且副作用高。但有效的患者可維持長期存活。
抗VEGFR TKI時代：透明細胞癌與VHL突變高度相關，會造成過多的HIF進入細胞核，引發包括VEGF在內大量低氧誘導基因的轉錄，造成血管新生與細胞增長。因此VEGFR為治療ccRCC重要的標的之一。2005年首個抗VEGF的口服標靶Sorafenib被證實於ccRCC之顯著效果，改寫了轉移性ccRCC的一線治療標準。
RCC的免疫特性：多項研究顯示，無論是在透明或非透明細胞型RCC中，皆可在大多腫瘤細胞膜與腫瘤浸潤單核細胞上觀察到PD-L1表達。因此PD-1/PD-L1亦為治療ccRCC重要的標的之一。免疫療法的加入，更大程度延長病人存活。後續雙免疫療法、與免疫+抗VEGF標靶組合成為一線黃金標準。
表6.1.1：轉移性ccRCC全身性療法的歷史發展里程碑 (1)(2)
| 年代 | 療法類型 | 里程碑介紹 |
| 1980s- 1990s | 荷爾蒙與化學治療 | 荷爾蒙療法與細胞毒性化療對mRCC幾乎沒有活性或療效極微 |
| 1992年 | 高劑量Interleukin-2 (HD IL-2) | 高劑量IL-2療法約5%病患可達到完全緩解且療效持久 但具嚴重的血管與心血管毒性 |
| ~2005年以前 | 干擾素-α (IFN-α) | 曾是轉移性RCC治療的主流 但反應率僅約12%且副作用大 |
| 2006年 | 一代抗VEGFR TKI療法 | Sunitinib於第III期試驗證實 相較於IFN-α能顯著改善mPFS至11個月 改寫mRCC治療標準 |
| 2007年 | mTOR抑制劑加入 | Temsirolimus亦被證實相較於IFN-α能顯著改善mPFS至10.9個月 |
| 2012- 2016年 | 二代抗VEGFR TKI療法 | Axitinib、Cabozantinib及Lenvatinib聯合 Everolimus的二線療法陸續獲准 療效甚至優於一代Sunitinib |
| 2015年 | 免疫檢查點抑制劑 (ICI) 的加入 | Nivolumab獲FDA核准，證明在救援治療中具存活獲益，開啟免疫治療新紀元。 |
| 2018年 | 雙免疫療法 (Dual IO) | Nivolumab + Ipilimumab組合於中高風險患者上證實療效優於Sunitinib 改變一線首選 |
| 2019年以後 | 免疫標靶組合 (IO + TKI) | 多項IO + TKI (如Pembrolizumab + Axitinib) 療法陸續證實療效優於Sunitinib 成為一線標準治療。 |
IO: immunotherapy; mPFS: median progression-free survival; RCC: renal cell carcinoma; TKI: tyrosine kinase inhibitor.
6.1.2 抗VEGFR TKI藥物發展與差異
第一代標靶：Sorafenib、Sunitinib與Pazopanib (均為多靶點藥物)
Sorafenib (Nexavar®)：亦能抑制Raf路徑，為mRCC標靶治療的先驅。
Sunitinib (Sutent®)：更強的VEGFR抑制力，首個被證實顯著優於IFN-α之療法，長期以來被視為轉移性腎癌的第一線標準治療。
Pazopanib (Votrient®)：對於RAF、PDGFR抑制較低，皮膚與黏膜副作用較前兩者少。
第二代標靶：Cabozantinib、Lenvatinib、Axitinib與Tivozanib (主要抗VEGFR)
Cabozantinib (Cabometyx®)：能額外抑制MET與AXL，克服部分RCC抗藥性。
Lenvatinib (Lenvima®)：能額外抑制FGFR。
Axitinib (Inlyta®)：高選擇性，幾乎只針對VEGFR。
Tivozanib (Fotivda®)：高選擇性的強效VEGFR抑制劑。半衰期長且耐受性較佳。
表6.1.2 抗VEGFR TKI藥物比較表
| TKI/用法 | 非VEGFR標的 | PK | 非VEGFR副作用 | 備註 |
Sorafenib (400 mg PO BIDAC) |
BRAF, CRAF, FLT-3, KIT, PDGFR, RET | Oral BA: 38-49% M: CYP3A4 E: t1/2: 25-48 hrs |
QTc延長 HSFR TSH抑制 肝毒性 | 缺乏與現有強效療法之比較 後線亦少用 |
| Sunitinib (50 mg PO QD 吃4週休2週) |
CSF-1R, FLT3, KIT, PDGFR, RET | M: CYP3A4 E: t1/2: 40-60 hrs |
QTc延長 肝毒性 TMA TSH抑制 ONJ | 已非RCC首選2018年以前RCC治療首選之一 |
| Pazopanib (800 mg PO QDAC) | FGFR, KIT, Lck, PDGFR | M: CYP3A4, less: 1A2 & 2C8 E: t1/2: 31 hrs |
QTc延長 肝毒性 TMA ILD 甲狀腺低下 感染 | COMPARZ試驗證實與Sunitinib療效相當 |
Cabozantinib (40 mg PO QDAC) |
AXL, FLT-3, KIT, MET, RET, ROS1, TYRO3, TRKB, TIE-2 | M: CYP3A4 E: t1/2: 99 hrs |
HSFR, 肝毒性 腎上腺機能不全, ONJ 低血鈣 |
於CABOSUN試驗證實PFS療效優於Sunitinib |
| Lenvatinib (18~24 mg PO QD) |
FGF, KIT, PDGFRA, RET | M: CYP3A E: t1/2: 28 hrs |
QTc延長 腎毒性 甲狀腺低下 ONJ 低血鈣 | 試驗以合併療法為主 (+ IO or mTORI) |
| Axitinib (5 mg PO BID) |
KIT, PDGFR | Oral BA: 58% M: CYP3A4, less: 1A2 & 2C9 E: t1/2: 2.5-6.1 hrs |
肝毒性 甲狀腺低下 | 專一性高 半衰期短 需BID服用 但停藥方便 |
| Tivozanib (1.34 mg PO QD 吃3週休1週) | KIT, PDGFR | M: CYP3A4 E: t1/2: 111 hrs |
酒石黃過敏 | 三線後使用 專一性極高 半衰期長 |
6.2 一線首選療法-適用於所有風險族群
IO + TKI聯合療法為目前的黃金標準，一線ccRCC患者所有風險均適用療法包括：
Axitinib + Pembrolizumab (KEYNOTE-426 trial) (Category 1)
Lenvatinib + Pembrolizumab (CLEAR trial) (Category 1)
Cabozantinib + Nivolumab (CheckMate 9ER trial) (Category 1)
以下詳細解析各療法的樞紐試驗數據與臨床意義。(試驗詳細結果詳見表6.2)
6.2.1 Axitinib + Pembrolizumab (17)
本療法結合了強效VEGFR抑制劑與PD-1抑制劑，優勢在於起效快且反應率高。
KEYNOTE-426試驗證實Axitinib與pembrolizumab合併療法之療效顯著優於Sunitinib，確立IO+TKI作為全風險族群、且無論PD-L1表現度高低之標準治療地位。
Axitinib的半衰期短，若出現副作用，停藥後恢復較快，但需注意肝指數上升。
註：對照組Sunitinib兩週的停藥期，是為了能讓體內藥物濃度下降，在維持抗腫瘤活性與避免藥物蓄積引發過度毒性之間取得平衡。
6.2.2 Lenvatinib + Pembrolizumab (18)
Lenvatinib是極為強效的FGFR/VEGFR抑制劑，其與Pembrolizumab聯合療法於CLEAR試驗顯示了目前最高的反應率數據。mPFS可達23.9個月 (對比Sunitinib組的9.2個月)。
然而此試驗中Lenvatinib起始劑量為20 mg，副作用較大 (高血壓、蛋白尿、疲倦)，臨床上常需減量。需密切協助患者進行副作用管理。
6.2.3 Cabozantinib + Nivolumab (19)
Cabozantinib是一種獨特的多靶點TKI，除了抑制VEGFR，還抑制MET和AXL，這兩個靶點被認為與抗藥性有關。CheckMate 9ER試驗證實其與Nivolumab組合之效果。
Cabozantinib對骨轉移或腦轉移具潛在較佳效果，以及優異的耐受性。
在次族群分析中，對於帶有肉瘤樣分化這種預後極差的亞型，此組合展現了驚人的療效。需監測HFS、腹瀉及甲狀腺功能。
表6.2 適用於所有風險族群之ccRCC一線療法關鍵試驗
| 試驗名稱 | 納入族群 | 試驗 & 對照組 | 關鍵結果 |
|---|---|---|---|
| KEYNOTE-426 (Phase III) (17) | 816位晚期 ccRCC 且未曾治療者(包含所有風險族群) | Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib |
mOS: 47.2 vs. 40.8個月 (HR: 0.84, CI: 0.71-0.99) mPFS: 15.4 vs. 11.1個月 (p<0.001) ORR: 60.6% vs. 39.6% |
| CLEAR (Phase III) (18) | 1,069位晚期 ccRCC 且未曾治療者 (包含所有風險族群) | Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Sunitinib (及 Len+Eve) |
mPFS: 23.9 vs. 9.2個月 (HR: 0.39) mOS: 53.7 vs. 54.0個月 ORR: 71.3% vs. 36.7% |
| CheckMate 9ER (Phase III) (19) | 651位晚期 ccRCC 且未曾治療者 (包含所有風險族群) | Cabozantinib + Nivolumab vs. Sunitinib |
mOS: 46.5 vs. 35.5個月 (HR: 0.79, 95%CI: 0.65-0.96) mPFS: 16.6 vs. 8.3個月 (HR: 0.51, p<0.001) ORR: 55.7% vs. 27.1% |
ccRCC: clear cell renal cell carcinoma; HR: hazard ratio mOS: median overall survival; mPFS: median progression-free survival; ORR: objective response rate; RCT: randomized controlled trial.
6.3 僅適用於中/高風險 (Intermediate/Poor Risk) 之一線療法
對於中高風險ccRCC患者，適用療法如下：
雙免疫療法：Ipilimumab + Nivolumab (CheckMate 214 trial)。適合對於VEGF標靶具有禁忌症患者。(Category 1)
單標靶療法：Cabozantinib (CABOSUN trial)。適合對於免疫療法具有禁忌症患者。(Category 2A)
以下詳細解析各療法的樞紐試驗數據與臨床意義。(試驗詳細結果詳見表6.3)
6.3.1 Ipilimumab + Nivolumab (雙免疫療法) (20)
為唯一不含TKI的一線首選療法，利用CTLA-4 (Ipilimumab)與PD-1 (Nivolumab)的雙重阻斷來活化免疫系統。CheckMate 214試驗證實其顯著優於Sunitinib的效果。
對於中高風險患者，雙免疫療法提供了長期治癒的可能性。但需注意irAEs，如免疫性結腸炎、肺炎、垂體炎等，需及時使用類固醇。
雙免疫療法不適用低風險患者。在低風險族群中，Sunitinib的PFS與ORR反而優於雙免疫療法，故雙免疫療法不建議低風險族群患者使用。
6.3.2 Cabozantinib單藥 (21)
對於不適合接受免疫治療 (如患有嚴重自體免疫疾病、器官移植後) 的中高風險患者，Cabozantinib是優於Sunitinib的首選。
一二代TKI頭對頭對比試驗。CABOSUN二期試驗證實二代Cabozantinib的療效顯著優於一代Sunitinib，但僅適用於中高風險患者。
| 試驗名稱 | 納入族群 | 試驗 & 對照組 | 關鍵結果 |
|---|---|---|---|
| CheckMate 214, phase III RCT(20) | 1,096位晚期 ccRCC 患者 (主要觀察中/高風險族群) | Ipilimumab + Nivolumab (4劑後以 Nivolumab 維持) vs. Sunitinib | 中/高風險族群: mPFS: 11.6 vs. 8.4個月 (HR: 0.82; p=0.03) mOS: 55.7 vs. 38.4個月 (HR: 0.72, 95%CI 0.62-0.83) ORR: 42% vs. 27% |
| CABOSUN Phase II trial, single arm (21) | 157位未經治療的中/高風險晚期ccRCC患者 | Cabozantinib (60 mg QD) vs. Sunitinib | mPFS: 8.2 vs. 5.6個月 (HR: 0.48, p=0.0008) mOS: 26.6 vs. 21.2個月 (HR: 0.80, 95%CI: 0.53-1.21) ORR: 20% vs. 9% |
註：CheckMate 214試驗低風險族群的mOS為Sunitinib組表現較佳。ccRCC: clear cell renal cell carcinoma; HR: hazard ratio mOS: median overall survival; mPFS: median progression-free survival; ORR: objective response rate; RCT: randomized controlled trial.
6.4 二線療法-曾接受過免疫治療的患者 (Prior IO Therapy) (1)
二線治療的選擇取決於一線使用了什麼藥物，治療策略區分為「曾接受過免疫治療 (Prior IO)」與「未曾接受過免疫治療 (IO Naïve)」。
目前大多數患者一線都會使用含IO的療法，因此這群患者是臨床大宗。主要的策略是轉換使用未曾用過的TKI機制，或使用新型機轉藥物。
二線可用療法 (Prior IO Therapy): 皆為NCCN指引Category 2A建議
Cabozantinib (METEOR trial) (Category 2A)
Tivozanib (TIVO-3 trial) (Category 2A)
Belzutifan (LITESPARK-005 trial) (Category 2A)
Lenvatinib + Everolimus (Study 205 trial) (Category 2A)
以下詳細解析各療法的樞紐試驗數據與臨床意義。(試驗詳細結果詳見表6.4)
6.4.1 Cabozantinib (Category 2A) (22)
二線Cabozantinib其廣效的靶點 (MET/AXL) 可克服對前線TKI的抗藥性。
METEOR試驗證實其顯著優於傳統二線療法Everolimus之療效。
6.4.2 Tivozanib (Category 2A) (23)
一種高選擇性的VEGFR TKI，其半衰期長且對非VEGF靶點影響小，因此副作用 (如疲倦、HFS) 相對較輕。對於身體較虛弱或已接受多線治療的患者，是極佳的三線或四線選擇。
TIVO-3試驗證實於第三線 (含) 以後使用Tivozanib，療效顯著優於Sunitinib。
6.4.3 Belzutifan (Category 2A)(24)
新機轉：Belzutifan為一種口服HIF-2α抑制劑。在ccRCC 中，VHL基因突變導致HIF-2α累積，驅動腫瘤生長。為後線治療提供非免疫與非VEGFR標靶之選擇。
LITESPARK-005試驗證實其PFS優於傳統二線療法Everolimus之效果。然而18個月OS未達顯著差異。
對於已用盡TKI和IO的患者，這提供了非TKI/非IO的治療機制。Belzutifan的副作用譜系獨特，主要為貧血和低血氧，需監測Hb。停藥比率較Everolimus組為低。
6.4.4 Lenvatinib + Everolimus (Category 2A) (25)
這組TKI + mTOR 抑制劑的組合，提供垂直阻斷VEGF 路徑的效果。
Study 205試驗展現了此組合療法顯著優於任一單藥療法的PFS。但副作用不容小覷。通常保留給體能狀態良好，且需要強效腫瘤控制的患者。
表6.4 適合曾經受過免疫療法患者二線療法之關鍵試驗
| 試驗名稱 | 納入族群 | 試驗 & 對照組 | 關鍵結果 |
|---|---|---|---|
| METEOR phase III RCT (22) | 658位曾接受過 VEGFR TKI治療的ccRCC患者 | Cabozantinib (60 mg QD) vs. Everolimus | mOS: 21.4 vs. 17.1個月 (HR: 0.70; p=0.0002) mPFS: 7.4 vs. 3.8個月 ORR: 21% vs. 5% |
| TIVO-3 phase III RCT (23) | 350位已接受過 2-3 線治療的ccRCC患者 | Tivozanib (1.34 mg QD) vs. Sorafenib | mPFS: 5.6 vs. 3.9個月 (HR: 0.73; p=0.016) 嚴重TRAEs: 11% vs 19% |
| LITESPARK-005 phase III RCT (24) | 晚期 ccRCC 且接受過 1-3 線治療 (須含 IO 與 VEGFR-TKI) | Belzutifan (120 mg QD) vs. Everolimus | 18個月PFS率: 24.0% vs. 8.3% (p=0.002) ORR: 21.9% vs. 3.5% 因副作用停藥比率: 5.9% vs 14.7% |
| Study 205 phase II trial (25) | 晚期 ccRCC 患者 | Lenvatinib + Everolimus vs. Everolimus alone vs. Lenvatinib alone | mPFS: 14.6 vs. 7.6個月 (HR: 0.40, p=0.0005) 3級以上AEs: 71% vs. 78% vs. 50% |
ccRCC: clear cell renal cell carcinoma; HR: hazard ratio mOS: median overall survival; mPFS: median progression-free survival; ORR: objective response rate; RCT: randomized controlled trial. TRAEs: treatment-related adverse events.
6.5 二線療法-未曾接受過免疫治療的患者 (IO Naïve)
若患者一線僅接受過TKI，二線應優先引入免疫治療。此類患者選擇包括：
Nivolumab單藥 (CheckMate 025 trial) (Category 2A)
Ipilimumab + Nivolumab雙免疫療法 (FRACTION-RCC trial) (Category 2A)
以下詳細解析各療法的樞紐試驗數據與臨床意義。(試驗詳細結果詳見表6.5)
6.5.1 Nivolumab (Category 2A) (26)
試驗結果：第III期CheckMate 025試驗證實，經抗VEGFR療法之ccRCC患者，使用第二線Nivolumab單藥療法，仍能達到顯著優於Everolimus之療效。且副作用較少，是這類患者的標準二線選擇。(26)
6.5.2 Ipilimumab + Nivolumab (27)
試驗結果：第II期FRACTION-RCC試驗證實，即使經免疫療法之ccRCC患者，使用雙免疫療法仍有可能達成較長之疾病控制。(27)
療程：Nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg Q3W*4 doses, 之後Nivolumab 480 mg Q4W至多2年。
表6.5未曾接受過免疫治療的患者-二線療法關鍵試驗結果
| 試驗名稱 | 納入族群 | 試驗 & 對照組 | 關鍵結果 |
|---|---|---|---|
| CheckMate 025 (Phase III) (26) | 821位曾接受過 抗VEGFR療法失敗的晚期 ccRCC 患者 | Nivolumab (2 mg/kg Q2W) vs. Everolimus (10 mg QD) | mOS: 25.0 vs. 19.6個月 (HR: 0.73) 3級以上副作用:19% vs. 37% |
| FRACTION-RCC (Phase II) (27) | 46位已接受過免疫療法治療後惡化的 ccRCC 患者 | 試驗組： Ipilimumab + Nivolumab (聯合誘導後改以單藥維持) | ORR: 17.4% 24週PFS: 43.2% mOS: 23.8個月 |
ccRCC: clear cell renal cell carcinoma; HR: hazard ratio mOS: median overall survival; ORR: objective response rate; PFS: progression-free survival; RCT: randomized controlled trial.
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