第一章、膀胱癌總覽與流行病學

1.1 膀胱的解剖構造 ^[1]

• 膀胱位於骨盆腔前方，是一個中空的儲尿器官，在排空狀態下外觀近似倒置的三角錐形。左右兩側的輸尿管自上方進入膀胱，而尿道則由膀胱底部向下延伸，負責將尿液排出體外。膀胱的主要功能為尿液的儲存與定時排空，健康成人的膀胱容量約為 500 mL。

• 組織學構造。膀胱具有高度特化的組織架構，膀胱壁由內而外可分為以下四層：

  • 尿路上皮層 (Lining epithelium/Urothelium)，此層存在於輸尿管、膀胱及近端尿道，屬於特化的偽複層上皮。其結構可再分為三層：最表層為單層傘狀細胞，並以緻密的 tight junctions 形成不透水屏障；中間層由多角形細胞組成；基底層則由小立方細胞構成，負責細胞再生與分化。

  • 結締組織層（Lamina propria）: 位於尿路上皮與下方肌層之間，屬於亞上皮層結構。此層富含微血管與淋巴管，並包含彈性纖維、免疫細胞、纖維細胞、脂肪細胞以及 Cajal 間質細胞（interstitial cells of Cajal, ICC），在腫瘤侵犯與免疫反應中扮演重要角色。

  • 肌肉層（Muscularis propria / Detrusor muscle）: 即逼尿肌，由內層縱行肌、中層環行肌與外層縱行肌三層子結構組成。此種排列方式使膀胱在收縮時能產生均勻而全面的壓力，而非僅侷限於單一方向。

  • 外膜脂肪層（Adventitia）: 為最外層的疏鬆結締組織，主要由纖維細胞與脂肪細胞組成，提供膀胱與周圍器官之間的緩衝與支撐，因此亦常被稱為脂肪層。

1.2 膀胱癌的定義與臨床分類

膀胱癌細胞約有90%起源於尿路上皮層細胞發生癌變。

1.2.1 膀胱癌的起源 ^[2]

膀胱癌的早期與晚期階段分別對應著不同的基因型與表型模式。早期的表淺性疾病似乎可區分為兩大主要致癌路徑：

• 表淺性乳突狀膀胱腫瘤（Superficial papillary tumors）
  其分子特徵為致癌基因（如 H-RAS、FGFR3 與 PI3K）功能增益突變，並常合併第 9 號染色體長臂（9q）缺失。

• 原位癌（Carcinoma in situ, CIS）
  屬於扁平但高度惡性的病灶，被視為侵犯性膀胱癌的前驅病變。其特徵為抑癌基因（如 p53、RB 與 PTEN）發生功能缺失型突變。

癌變過程與臨床影響：

• 區域效應假說（Field effect theory）
  膀胱為尿液的儲存器官，當膀胱黏膜長期暴露於含致癌物質的尿液中，可能使整個尿路上皮處於基因不穩定狀態，導致多處細胞獨立發生癌變。多項研究顯示，不同病灶之間的基因異變並不完全相同，支持其為多發原發癌變，而非單一腫瘤轉移所致。^[3]

• 高復發率特性
  由於整體黏膜處於不穩定狀態，即使在早期診斷並完成手術切除後，仍極易於不同部位再次復發。

• 膀胱內藥物灌注治療之必要性
  基於區域癌化效應的概念，治療早期膀胱癌時，除需手術切除肉眼可見病灶外，尚須輔以膀胱內藥物灌注治療，針對整個膀胱受損的上皮進行局部處置，以降低異位復發的風險

1.2.2 膀胱癌的臨床三大分類 ^[4]

膀胱癌的治療邏輯依據其侵犯深度分為三大類：

• 非肌肉侵犯性膀胱癌 (Non-muscle-invasive Bladder Cancer, NMIBC)：佔新診斷病例的75%。治療目標是減少復發及預防進展至肌肉侵犯。主要治療手段為內視鏡切除與膀胱內灌注。

• 肌肉侵犯性、非轉移性疾病 (Muscle-invasive, non-metastatic, MIBC)：腫瘤已侵入膀胱肌肉層，具有微觀轉移的高風險。治療目標是根治，通常需要多模式治療 (如術前化療+根治性切除)。

• 轉移性疾病 (Metastatic, MBC)：治療目標轉為延長存活期與維持生活品質，以全身性藥物治療為主。

1.3 膀胱癌的風險因子 ^[5]

• 吸菸：是最強且最常見的致癌因子。根據一項含52項的統合分析顯示：膀胱癌風險與抽菸強度成正比，每日10支的風險比為2.52；每日20支的風險比為3.27。另外，膀胱癌風險隨抽菸年資增加而持續攀升。即使確診後戒菸，仍有助於降低復發風險及提升治療效果。故鼓勵患者戒菸或進入戒菸療程是必要措施。

• 環境化學物質暴露：此為第二常見的風險因子。接觸芳香胺類 (如：染料、橡膠、皮革工業) 及其他化學物質將增加膀胱癌風險。

• 慢性發炎：長期導尿管的留置、結石刺激或血吸蟲感染 (主要導致鱗狀細胞癌)。

• 治療用化療藥物暴露：Cyclophosphamide與Ifosphamide會產生膀胱毒性代謝物acrolein，增加膀胱癌風險。此風險與Cyclophosphamide的劑量累積有關。^[6]

• 遺傳疾病：約50%的膀胱癌患者具有遺傳性家族病史。Lynch症候群 (遺傳性非息肉大腸直腸癌) 患者發生上泌尿道及膀胱尿路上皮癌的風險較高。對於年輕發病或有家族史的患者，應詢問家族史並考慮轉介遺傳諮詢。

1.4 膀胱癌的流行病學

1.4.1 國際疾病負擔與人口學特徵 (GLOBOCAN 2020數據) ^[5]

• 新發病例數：全球每年約有573,000例新診斷膀胱癌病例。

• 死亡人數：全球每年約有213,000人死於膀胱癌。

• 全球排名：在男性中膀胱癌是全球第6大常見癌症；在女性中則排名第17位 。

• 非肌肉侵犯性膀胱癌 (NMIBC)：約占所有病例的75%，表示早期膀胱癌較常見。

• 肌肉侵犯性膀胱癌 (MIBC)：約占25%，通常需要更積極的治療如化療、免疫治療或根除性手術 。

• 性別差異： 超過3/4的新病例發生在男性身上。

• 種族差異：亞洲與黑人族群的標準化發生率低於白人族群。

• 分子特徵：東亞血統的患者在HRAS基因突變的比例上，顯著高於歐洲血統的患者。

• 家族史：4.3%膀胱癌患者有第一級親屬病史；50%尿路上皮癌患者有癌症家族史。

1.4.2 台灣流行病學資料 ^[7]

• 發生率：根據111年癌症登記報告，膀胱惡性腫瘤年度新發個案數約為3,700例。

• 性別癌症排名：男性為第11位，女性為第16位；男女比例：約為2.38 : 1。男性發生率較高與抽菸習慣、職業環境中的化學物暴露 (化學染料、皮革業) 具高度相關。

• 年齡分布：好發於中老年人的癌症。以70-74歲及80歲以上為最高峰。70歲以上個案合計佔總數約40%-50%。

• 診斷期別分布：診斷時多屬早期。第0期：約佔 34.78%；第I期：佔34.16%。第II-IV期佔約30%。但其特點是復發率高 (50%-70%)，需長期密切追蹤。

• 死亡率：為台灣男性第9大癌症死因。早期發現者五年OS可達80%以上；若進展至晚期或轉移性膀胱癌，五年OS則降至5%-15%。