第五章、肌肉侵犯型膀胱癌 (MIBC) 的療法介紹

5.1 MIBC手術治療

• MIBC治療目標：肌肉侵犯型膀胱癌 (Muslce-invasive blader cancer, MIBC)的治療，核心在於於不損害整體存活率的前提下，評估是否需進行根治性膀胱切除術；同時必須判斷原發腫瘤是否可單獨獲得良好控制，或患者是否具有遠端轉移的高風險。^[4]

• 淋巴結與預後：病理檢查中，陽性淋巴結的數量與癌症特異性死亡風險呈顯著正相關。相較於無淋巴結轉移者，N1 疾病患者的風險比（HR）為 1.9；當陽性淋巴結數量 ≥ 2 顆時，其風險比（HR）則進一步升高至 4.3。

5.1.1 根治性膀胱切除術 (Radical Cystectomy)

• 手術定位 : 根治性膀胱切除術（Radical Cystectomy, RC）合併雙側骨盆腔淋巴結清除術（Bilateral Pelvic Lymph Node Dissection, PLND），為目前治療肌肉侵犯型膀胱癌（MIBC；包含 cT2–T4a、N0、M0）的黃金標準手術方式。手術前後亦需依個別情況搭配術前或術後之化學治療或免疫治療。

• NMIBC適用對象：極高風險或對BCG無反應的非肌肉侵襲性膀胱癌(NMIBC)，也建議進行RC加PLND。

手術範圍與定義：

• 男性：標準術式包括切除膀胱、攝護腺、精囊、近端輸精管及近端尿道 (Cystoprostatectomy)。

• 女性：標準術式稱為前骨盆腔臟器切除術 (Anterior Pelvic Exenteration) ，包括切除膀胱、子宮、輸卵管、卵巢及前陰道壁。

• 器官保留手術：在經過嚴格篩選的病例中（例如腫瘤位置遠離膀胱三角區，且未合併廣泛性原位癌），可考慮採用保留性功能或生殖器官的手術方式（如保留神經、保留陰道或子宮）。惟其前提為不得犧牲腫瘤控制的完整性與治療效果。

5.1.2 骨盆淋巴結清除術 (Pelvic Lymph Node Dissection, PLND)

• PLND具有分期意義與治療價值。清除潛在的微小淋巴轉移可能帶來治癒機會。^[27]

• 淋巴結切清除術必要性：在進行根治性膀胱切除術的 MIBC 患者中，約有 25% 可發現病理性淋巴結轉移。轉移病灶最常見於閉孔窩區域，但最遠亦可能分布至主動脈與下腔靜脈之間的區域。

• 標準PLND範圍：標準骨盆腔淋巴結清除術的範圍包括髂內、髂外及閉孔淋巴結，上界為雙側髂總動脈分叉處，下界至雙側閉孔窩，並保留骶骨前淋巴結。

• 擴大PLND (Extended PLND) 範圍：擴大骨盆腔淋巴結清除術的範圍可向上延伸至主動脈分叉處，甚至更高的下腔靜脈旁或主動脈旁區域。雖然回顧性研究顯示，擴大清除範圍可能與存活率改善相關，但前瞻性隨機對照試驗（如 SWOG S1011 試驗）尚未證實，相較於標準清除範圍，擴大 PLND 在整體存活率（OS）上具有統計學上的顯著優勢。儘管如此，徹底的淋巴結清除仍被視為降低復發風險的重要指標，並可提供更為準確的病理分期資訊。^[28]

5.1.3 部分膀胱切除術 (Partial Cystectomy)

部分膀胱切除術僅適用於極少數 (<5%) 經過嚴格篩選的MIBC病人。

• 適應症：腫瘤為單一病灶，位於膀胱頂部或側壁且邊界清晰，未合併原位癌，且患者膀胱功能良好。

• 優勢：可保留膀胱的儲尿與排尿功能，並有助於維持性功能。

• 風險：局部復發率較高，術後需進行終身且密切的膀胱鏡追蹤監測。

5.2 尿路重建術 (Urinary Diversion)

• 由於根治性膀胱切除術會完整移除整個膀胱，原本暫存於膀胱的尿液需要以其他方式排出體外。故在膀胱切除術後，需要接續進行尿路重建術。^[10][29]

5.2.1 迴腸導管造口 (Ileal Conduit)

• 手術方式：在此手術中，醫師會截取一段回腸作為輸尿管的導管使用。隨後於腹壁上建立一個小開口，稱為造口。導管的一端連接左右兩側輸尿管，另一端則連接至腹壁造口。

• 造口護理：尿液會持續自造口排出，因此需在腹部外側黏貼一個拋棄式集尿袋（ostomy bag）。集尿袋透過防水的黏貼環（底座）固定於皮膚表面，以確保密合與防漏。

• 日常使用方式：多數患者需每 2 至 4 小時排空一次集尿袋（視飲水量而定）。集尿袋底部設有可開關的出口，可直接將尿液排入馬桶，無須取下整個集尿袋。

5.2.2 人工膀胱 (Neobladder)

• 手術方式：利用一段小腸組織重建一個功能上類似膀胱的儲尿容器，稱為人工膀胱（neobladder）。此人造膀胱的一端連接左右兩側輸尿管，另一端則與原有尿道相接。

• 特色：由於尿液仍經由原本的生理路徑排出，因此不需建立造口，也不需要外掛集尿袋。

• 護理： 初期患者需要頻繁排尿 (每1至3小時一次)。透過時間和訓練 (如骨盆底肌肉運動) ，可以更好地控制排尿，需注意有時新膀胱難以完全排空，部分患者可能需要定期經由尿道插入導尿管來輔助排尿。

• 副作用： 可能會出現尿失禁，尤其是在睡眠時。

5.2.3 可控式皮膚造口 (Continent cutaneous diversion, Indiana Pouch)

• 取名由來：由印第安納大學的醫師研發，故亦稱為印第安納袋 (Indiana Pouch)。

• 手術方式：利用一段大腸建立內部儲尿袋，並以一段小腸連接儲尿袋與腹壁造口。腸道組織會被重塑為單向閥門結構，以防止尿液自行從造口流出。

• 造口護理：造口可以用簡單的小紗布或繃帶覆蓋，患者必須每天數次將導尿管插入造口，通過閥門進入儲尿袋來排出尿液。

• 優點：不需外掛集尿袋，對於重視身體形象或擔心集尿袋鬆脫、滲漏的患者而言極具吸引力。在部分情況下，造口可隱藏於臍部（肚臍），使外觀更加不明顯。

5.2.4 尿路重建術的併發症

併發症種類：Mayo Clinic大型回顧分析納入1,057名患者，結果顯示60.8%的患者直接歸因於尿流轉向術的併發症。最常見併發症為腸道併發症 (20.3%) 與腎臟併發症 (20.2%)。次常見為感染 (16.5%)、造口問題 (15.4%) 與尿路結石 (15.3%)。^[29]

• 腎功能受損：

  • 腎功能衰竭是尿流轉向術後最令人擔憂的長期問題，且通常是無症狀的。指標的侷限性：Scr並非靈敏指標，通常在GFR下降50%以上時才會異常。

• 代謝廢物再修收：

  • 原因：用來暫存尿液的腸道黏膜會吸收尿液中的代謝廢物 (如質子、銨離子)，增加身體的酸負荷，可能導致高氯性代謝性酸中毒。

  • 腸段選擇：回腸 (Ileum) 在代謝上優於大腸，因為大腸對氯離子的吸收與碳酸氫根的排泄更為顯著，更容易引發酸中毒。

  • 預防方式：定期且徹底地排空 (減少尿液與腸壁接觸時間)以維持尿液無菌。

• 輸尿管腸道吻合口狹窄 (Ureteroenteric Stenosis)

  • 此為導致腎功能惡化的直接物理原因，通常發生在術後1至1.5年。

  • 發生率：回腸導管約為10%，而採取直接端對側吻合的人工膀胱則較低 (約2.7%)。

  • 治療：約半數的短狹窄可透過內視鏡手術 (如支架置入、氣囊擴張) 解決，但仍有部分患者需進行開放式手術修補。

• 尿滯留 (Urinary Retension)：

  • 人工膀胱的挑戰：尿滯留為此類患者最常遇到的挫折。

  • 成因分析：新膀胱在腹腔內位置偏移，容易造成尿道吻合處摺疊；尿道殘端神經支配受損。

  • 性別差異：女性發生率顯著高於男性。

  • 治療：間歇性自行導尿是標準療法，甲型阻斷劑通常無效。

5.3 術前輔助化學治療 (Neoadjuvant Chemotherapy)

術前輔助化療是的理論基礎在於：

• 早期消滅微小轉移病灶

• 縮小原發腫瘤 ，提高手術切除乾淨 (R0 Resection) 的機率

• 評估腫瘤對化療的敏感性。

5.3.1 Neoadjuvant MVAC療法

• MVAC療法歷史：

  • 1980年代以前，晚期膀胱癌只有單一藥物-Cisplatin可用，ORR僅約20%。

  • 1985年，MSKCC團隊發明了MVAC組合療法，將ORR提升至70%，成為當代晚期膀胱癌的一線療法。^[30]

  • 2000年後Gemcitabine問世，合併Cisplatin的療法-GC被證實與MVAC療效相當，且毒性較低，取代了MVAC的第一線地位。^[31]

  • 2003年MVACMVAC 作為以快速縮小腫瘤為目的的術前輔助治療，顯示出良好的治療效果，可顯著提高膀胱切除術後達到病理完全緩解（pT0）的比例。至今仍被 NCCN 指引列為建議的術前輔助療法之一。^[32]

  • 2020年VESPER試驗比較了術前輔助療法Dose-dense MVAC與GC兩者的效果。數據顯示ddMVAC能達到顯著更高的局部控制效果，且其安全性較MVAC為佳。^[33]

• MVAC療法 (28天一療程)：術前強效輔助療法，共進行三療程後再銜接手術。

  • MTX 30 mg/m2 on D1, D15, D22

  • Vinblastine 3 mg/m2 on D2, D15, D22

  • Doxorubicin 30 mg/m2 on D2

  • Cisplatin 70 mg/m2 on D2

• SWOG 8710試驗結果證實了術前輔助化療，對於長期追蹤證實了生存獲益。雖然統計學上的p值處於邊緣，但被視為長期存活的重要替代指標pT0是有顯著差異的。此試驗奠定了含Cisplatin術前輔助化療的標準地位。[32]

• NCCN指引建議：含Cisplatin的術前輔助化療為Category 1推薦。

5.3.2 ddMVAC療法的優勢確立

• Dose-dense MVAC (ddMVAC)。傳統MVAC療法毒性大且療程長，而ddMVAC配合 G-CSF支持，旨在提高劑量強度並縮短療程。以下療程每兩週一次，共6療程。

  • MTX 30 mg/m2 on D1,

  • Vinblastine 3 mg/m2 on D2,

  • Doxorubicin 30 mg/m2 on D2,

  • Cisplatin 70 mg/m2 on D2,

  • G-CSF D3-D9

• 第三期VESPER試驗直接比較了ddMVAC與另一常用療法Gemcitabine + Cisplatin (GC)。數據顯示術前ddMVAC療法於疾病存活上顯著優於標準GC療法。因此，對於體能狀況良好且腎功能正常的病人，ddMVAC應被視為首選的術前輔助療法。GC仍是有效的替代療法，特別是對於無法耐受高強度化療的病人。^[33]

5.3.3 Enfortumab vedotin (EV) + Pembrolizumab

• 約有 50% 的 MIBC 患者因腎功能不全（GFR < 60 mL/min）、聽力受損、心臟衰竭，或體能狀態不佳（PS ≥ 2），而不適合接受 Cisplatin 治療（即 Galsky criteria）。在過去，這類患者的治療選擇相當有限，多僅能直接接受手術治療。

• 針對不適用Cisplatin患者：Enfortumab vedotin (1.25 mg/kg IV D1, D8 Q3W) + Pembrolizumab (200 mg IV Q3W)的三明治療法為首選術前輔助療法 (Category 1)。

  • Enfortumab vedotin: 為一種靶向 Nectin-4 的抗體藥物複合體（antibody–drug conjugate, ADC）。其所攜帶的毒素 payload 為 MMAE，一種微管蛋白抑制劑。當 Enfortumab vedotin 與表現 Nectin-4 的膀胱癌上皮細胞結合後，可將 MMAE 遞送至癌細胞內，導致細胞分裂停滯並引發細胞凋亡。

• 術前&術後輔助療法：給予3個週期的EV + Pembrolizumab。根治性膀胱切除術後繼續給予6個週期的EV和14個週期的Pembrolizumab。

• KEYNOTE-905/EV-303試驗顯示，圍術期使用兩者結合具有協同效應，能顯著提高腫瘤反應率，並顯著延長無復發存活。^[34]

表5.3術前輔助治療 (Neoadjuvant Therapy) 之關鍵研究結果

CIS: carcinoma in situ; DSS: disease-specific survival; EFR: event-free survival; HR: hazard ratio; mDOR: median duration of response; NR: not reached. MIBC: muscle-invasive bladder cancer; OS: overall survival; RC: radical cystectomy. TRAEs: treatment-rated adverse events.

5.4 術後輔助性治療 (Adjuvant Therapy)

膀胱癌的術後輔助治療為術後才決定給予的全身性治療，按病理分期風險主要針對兩族群：

• 未接受術前輔助化療，但術後病理發現為高風險 (pT3/T4 或 pN+)。

• 已接受術前輔助化療，但術後病理顯示仍有殘留腫瘤 (ypT2-4a 或 ypN+)。

5.4.1 術後輔助免疫療法 (Adjuvant Immunotherapy)

• 對於術後高復發風險的病人，輔助治療首選為Nivolumab。

• 關鍵試驗結果：CheckMate 274 試驗確立了術後輔助免疫治療 Nivolumab 的標準治療地位。特別是在已接受術前輔助化療但未達病理完全緩解的患者族群中，Nivolumab 為目前唯一被證實具有療效的術後輔助治療選擇（Category 1）。。^[35]

• Atezolimuzab在第三期IMvigor010試驗中，未能證實其輔助免疫療法之顯著效果，因此目前不建議使用。^[36]

• ctDNA的預後價值：IMvigor010 試驗的後續分析顯示，依據患者 ctDNA 下降幅度分為三組後，各組之整體存活期（OS）呈現顯著差異。OS 分別為：ctDNA 下降 100%、下降 50–99%、以及下降未達 50% 的患者，分別為 60、43.4 與 19.9 個月。此結果顯示，ctDNA 的下降幅度可作為預測 Atezolizumab 免疫治療療效的重要生物標記。

5.4.2 術後輔助化學治療 (Adjuvant Chemotherapy)

• 適用族群與治療原則：若患者於術前未接受術前輔助化療，且術後病理顯示為 pT3／pT4 或淋巴結陽性（pN+），在身體狀況允許使用 Cisplatin 的前提下，建議給予含 Cisplatin 的術後輔助化學治療。此建議基於多項統合分析顯示，術後輔助化療可帶來約 5–10% 的絕對存活率獲益。

• 整合分析證據：一項納入 9 項臨床試驗的整合分析顯示，術後輔助化學治療可降低死亡風險約 23%（HR = 0.77；p = 0.049），並同時改善無疾病存活期（DFS）。其中，淋巴結陽性的患者，其 DFS 獲益尤為顯著。 ^[37]

• 建議之輔助療法：VESPER 試驗的次族群分析結果顯示，術後輔助治療採用 6 療程的 dose-dense MVAC（ddMVAC），其 3 年無惡化存活期（PFS）優於 4 療程的 GC 療法。因此，首選的術後輔助化學治療方案為 6 療程 ddMVAC。^[33]

表5.4 術後輔助療法之關鍵試驗結果

HR: hazard ratio; mDFS: median disease-free survival; NR: not reached. MIUC: muscle-invasive urothelial carcinoma; OS: overall survival; PFS: progression-free survival.

5.4.3 術後輔助放射治療 (Adjuvant Radiation)

• 臨床背景與風險：長期以來，輔助放射治療因對腸道毒性的顧慮而較少使用。然而，對於局部晚期（pT3／pT4）、手術切緣陽性，或合併淋巴結轉移的患者，其骨盆腔局部復發率可高達 20%–45%。^[4]

• 現代放射治療的角色：現代放射技術 (如 IMRT) 已大幅降低毒性。NCCN指引將其列為Category 2B選項，適用於具有極高局部復發風險特徵的選定病人。

5.5 保留膀胱治療 (Bladder Preservation Therapy, BPT)

• 治療定位與策略：對於不願或不適合接受根治性膀胱切除術的患者，保留膀胱治療 (Bladder Preservation Therapy, BPT) 為提供了治癒機會，同時保留器官功能。目前的標準策略是三合一治療，合併CCRT與TURBT。^[38]

• 適用族群的限制：然而，並非所有 MIBC 患者皆適合接受 BPT。其主要限制在於殘存膀胱及周邊正常組織（如小腸、大腸）對放射治療的耐受度，進而限制可給予的放射劑量（約 50–65 Gy）。若劑量過高，可能導致剩餘膀胱功能喪失或顯著的腸胃道副作用。因此，腫瘤 T 分期越高，越不適合採用 BPT。此外，臨床決策時亦須綜合評估其他影響復發風險的相關因子。下表將進一步詳細說明適合接受 BPT 的患者條件。

表5.5 合適保留膀胱治療 (Bladder Preservation Therapy) 之條件[38]

5.5.1 保留膀胱療法 (BPT) 之三合一治療

BPT的三合一治療可採取兩種策略進行：分次療程或是連續療程。

前者強調先進行約 40 Gy 放射線的同步化學治療，之後安排中期 TURBT 進行療效評估，最後再完成剩餘的同步化學治療；後者則不進行中期評估，而是直接完成全劑量的同步化學放射治療，並於療程結束後再進行 TURBT。 ^[38]

• 同步化學治療 (Concurrent Chemotherapy, CCRT)：放射治療為全膀胱照射，總劑量約為 64-66 Gy (常規分割，每次1.8–2.0 Gy) 或55 Gy (少次分割，每次2.25 Gy)。化療在此的角色主要是放射增敏劑，而非全身性治療，首選為Cisplatin，其他療法包括5-FU + Mitomycin。⁽³⁹⁾

• 最大程度的經尿道腫瘤刮除術 (Maximal TURBT) ：外科醫師必須盡可能肉眼切除所有可見腫瘤，直到露出健康的肌肉層。這是BPT成功之關鍵。

HR: hazard ratio; mDFS: median disease-free survival; MIBC: muscle-invasive bladder cancer; OS: overall survival; RCT: randomized controlled trial.

5.5.2 放射增敏化療的選擇

• Cisplatin：在腎功能允許的情況下，Cisplatin 仍為同步化學放射治療（CCRT）的傳統首選藥物。一項整合六項 RTOG 試驗的統合分析，針對 MIBC 患者接受 BPT 的治療結果進行評估，顯示其 5 年整體存活率（OS）約為 57%。此結果與當時接受根治性膀胱切除術的預後相當，證實以 Cisplatin 為基底的放化療策略具有確切療效。 ^[40]

• Gemcitabine：RTOG 0712 試驗比較「每日一次放射治療合併低劑量 Gemcitabine」與「每日兩次放射治療合併 5-FU／Cisplatin」兩種方案。結果顯示，兩組皆具有極高的 3 年無遠端轉移失敗率（DMF-free survival，約 78–84%），證實 Gemcitabine 亦是一種有效且耐受性良好的放射增敏劑。 ^[41]

5.5.3 放射治療頻率：少次分割 (Hypofractionation)

• 臨床證據:BC2001與BCON試驗的統合分析顯示，55 Gy 分 20 次的少次分割放射治療（約 4 週療程），其療效不劣於傳統 64 Gy 分 32 次（約 6.5 週療程）的治療方式，且在部分療效指標上可能更具優勢。對患者而言，少次分割治療亦具有更高的便利性，並已成為許多醫學中心採用的標準放射治療處方。 ^[42]