第三章、非肌肉侵襲性泌尿道上皮膀胱癌 (NMIBC)

• 非肌肉侵襲性膀胱癌 (Non-Muscle Invasive Urothelial Bladder Cancer, NMIBC) NMIBC 過去常被稱為表淺性（superficial）膀胱癌。其治療方式主要包括膀胱內藥物灌注治療；而對於具有特別高風險特徵的患者，則可能需要考慮進行膀胱切除術。 ^[4]

• 治療目標：避免疾病進展為肌肉侵犯性膀胱癌（MIBC），並同時降低腫瘤復發率。

3.1 膀胱內灌注治療 (Intravesical Therapy) 原則

• 膀胱內灌注治療是降低NMIBC復發率的核心策略。此治療模式直接將高濃度的藥物遞送至膀胱腔內，與尿路上皮長時間接觸，進而發揮局部細胞毒殺或免疫調節作用，同時大幅降低全身性副作用的風險。

3.1.1 理論基礎與藥物選擇

對於疑似低惡性度或中度風險的NMIBC患者，應在TURBT術後24小時內 (理想狀況為6小時內) 進行單次膀胱內化學藥物灌注。此策略已被證實能顯著降低復發率，但對於降低腫瘤進展或死亡率的助益則較不明顯。

• Gemcitabine：由於其優異的安全性、較低的化學性膀胱炎風險及良好的耐受性，目前已被提升為Category 1的首選藥物。相較於傳統藥物，Gemcitabine的系統性吸收極低，且對傷口癒合的影響較小。^[4]

• Mitomycin：傳統上常用藥物，亦為Category 1推薦。其分子量較大不易被膀胱黏膜吸收，且須注意可能的嚴重過敏反應 (如手掌/腳底紅腫脫皮) 及化學性膀胱炎副作用。

3.1.2 膀胱內灌注執行方式：

• 膀胱內灌注治療前準備 ^[13]

  • 液體限制：患者應在治療前4至6小時減少水分攝取，並在當天避開咖啡因與利尿劑，以確保藥物不會因尿液稀釋而降低濃度。

  • 感染篩檢：治療前必須確認患者無尿路感染或肉眼可見的血尿。臨床上通常會於當日進行尿液分析，若結果呈陽性，應延後治療並先給予適當的抗生素治療。

  • 術後時間限制：若為BCG療程，通常須在TURBT後至少2週 (待傷口癒合) 方可開始，以防止藥物進入血液造成全身性感染。

• 臨床執行步驟：

  • 無菌操作：醫護人員需穿戴手套與防護裝備，使用無菌技術清潔生殖器區域。

  • 排空：將局部麻醉凝膠注入尿道後，插入細小的導尿管將膀胱內殘尿完全排空。

  • 藥物灌注：將預先稀釋的藥物 (如50 mL生理食鹽水稀釋的BCG或化療藥物) 透過重力或注射器緩慢注入膀胱。

  • 移除管路：灌注完成後，通常會立即移除導尿管。

• 藥物留存與姿勢要求：

  • 留存時間：藥物需在膀胱內停留1至2小時。

  • 姿勢變換：建議存留期間每15分鐘變換一次體位 (左側臥、右側臥、平躺、站立)，以確保藥物均勻塗佈於整個膀胱壁。

表3.1 膀胱內灌注出院衛教

膀胱灌注藥品 (BCG) 具有潛在感染性，請務必遵從以下衛生措施：

治療及首次排尿6小時內衛生措施：

• 排尿姿勢：請務必坐著排尿以避免尿液噴濺

• 場域限制：請使用自家馬桶，勿使用公共廁所，不可在戶外排尿。

• 馬桶消毒：每次排尿後，向馬桶內倒入2杯未稀釋的漂白水，蓋上馬桶蓋靜置15-20分鐘後再沖水。此後的6小時內，每次排尿皆須重複此步驟。

• 補充水分：治療結束後的第一次排尿後，請開始增加水分攝取以稀釋尿液。

• 常見副作用 (24小時內)：可能出現血尿、輕微發燒、疲倦、頻尿、尿急、排尿灼熱感，以及肌肉或關節痠痛。若有需要，醫師會開立泌尿道或止痛藥物來緩解症狀。

• 緊急狀況：若發燒超過38.5°C、出現畏寒或嚴重發抖，請立即聯絡醫療人員。

療程期間衛生管理：

• 尿失禁處理：若衣物沾染尿液，請立即單獨使用洗衣機清洗，不可與其他衣物混洗。

• 失禁墊處理：請在墊子上倒入漂白水讓其浸透後，裝入塑膠袋中並丟棄至垃圾桶。

• 性行為：在整個療程期間皆須佩戴保險套。

• 排尿姿勢：請務必坐著排尿以避免尿液噴濺

• 場域限制：不可在戶外排尿。

• 馬桶消毒：治療後的第一次排尿，請將馬桶連續沖水兩次。

• 皮膚清潔：排尿後請清洗會陰部或龜頭，以減少化學藥物殘留造成的皮膚刺激。

3.1.3 Intravesical Gemcitabine

• SWOG S0337試驗於低惡性度NMIBC患者比較了於TURBT術後立即膀胱灌注Gemcitabine或生理實驗水的效果。結果顯示Gemcitabine組別能顯著降低47%相對復發風險。且嚴重不良反應與對照組類似，證實其於NMIBC的優異效果與安全性。^[14]

3.1.4 Gemcitabine 灌注之禁忌症與風險管理

• 禁忌症：若術中發生或懷疑有膀胱穿孔，或因大面積深層切除導致膀胱壁過薄，則絕對不應進行術後立即灌注。這是為了避免化療藥物外滲至膀胱周圍脂肪組織或腹腔內，可能導致嚴重的化學性腹膜炎、壞死性筋膜炎，甚至敗血症與死亡。

3.2 卡介苗免疫治療 (Intravesical BCG)

• 卡介苗 (Bacillus Calmette-Guérin, BCG) 是一種減毒的牛分枝桿菌 (Mycobacterium bovis) 活菌疫苗。自1976年引入以來，依然為NMIBC治療史上最成功的療法。

• 免疫機制：牛分枝桿菌透過纖維連接蛋白附著於膀胱尿路上皮細胞及腫瘤細胞表面，被癌細胞內吞後誘發強烈的局部免疫反應。這包括抗原呈現，以及細胞激素 (如 IL-2, IL-12, IFN-gamma) 的釋放，會導致巨噬細胞、T 細胞及NK細胞被吸引至膀胱壁，進而辨識並毒殺殘存的癌細胞。^[15]

• 適應症：高風險NMIBC及原位癌 (CIS) 的黃金標準，其療效優於任何目前的膀胱內化療藥物。

卡介苗免疫治療的歷史起源與發展 ^[16]

• 首創突破：50多年前，1976年加拿大泌尿科醫師Alvaro Morales基於動物實驗中觀察到的免疫反應，首度發表將卡介苗用於治療表淺性膀胱癌之構思。

• BCG療程：Morales醫師為了確保三週以上的時間來誘發人體的延遲性過敏反應，且發現而副作用大多不會超過一週。隨後制定了每週一次、持續六週的120 mg灌注療法。

• 實證結果：最初的臨床試驗在7位患者中取得顯著成功，所有人的病灶均被清除且無復發。隨後兩項大型隨機對照試驗證實，BCG的成效遠優於單純的經尿道手術切除。

3.2.1 誘導治療 (Induction Therapy)

標準的BCG誘導療程為每週一次，連續六週，以達到對抗腫瘤的免疫反應高峰。

• 副作用監測：在誘導治療期間，護理師需密切監測患者的排尿症狀。若出現嚴重的膀胱刺激症狀或血尿，可能需要暫緩灌注或給予症狀治療。

• 療效評估時機：誘導治療結束後約6至12週 (讓發炎反應消退後) ，應進行膀胱鏡與尿液細胞學檢查以評估療效。

• 膀胱內灌注BCG與化療之比較：EORTC 30911試驗證實於中度風險與高風險的Ta T1尿路上皮癌患者，使用膀胱灌注的BCG效果優於膀胱灌注化療。且BCG是唯一能降低長期轉移風險與死亡率的膀胱內療法。^[17]

3.2.2 維持治療 (Maintenance Therapy)

雖然單次誘導療程能清除部分腫瘤，但長期數據顯示，若未進行維持治療，復發率仍居高不下。因此NCCN指引建議在誘導治療後，對反應良好的患者進行維持治療。

• BCG維持治療療程：在第3、6、12、18、24、30及36個月時，進行為期三週 (每週一次) 的加強灌注能再次激發免疫記憶，維持長期的抗腫瘤效應。^[18]

• SWOG 8507試驗證實上述維持療程能有效降低復發率，並提升存活率。

3.2.3 BCG維持治療劑量與時程的最佳化

• 因應BCG全球短缺問題，多項大型跨國試驗探討了減量或縮短療程的可行性。

• EORTC 30962試驗：本試驗旨在探討，是否可透過較低的 BCG 劑量或縮短維持治療時間，仍能達到與標準治療相當的療效。結果顯示，在高風險 NMIBC 患者中，「全劑量 + 3 年維持治療」可達到最佳治療效果；而在中度風險患者中，則以「全劑量 + 1 年維持治療」的療效最佳。^[19]

• 分層治療：上述試驗結果提供了明確的風險分層治療依據。對於高風險患者，建議採用標準劑量並持續 3 年的維持治療；而中度風險患者，則建議使用標準劑量並維持治療 1 年。

3.2.4 BCG灌注頻率

• NIMBUS試驗：本試驗旨在評估，降低誘導期與維持期的 BCG 灌注頻率（次數），是否能在維持療效的同時降低治療毒性。試驗納入高惡性度 NMIBC 患者，比較標準 BCG 療程與減少灌注次數方案之療效差異。^[20]

• 試驗結果顯示，減少誘導期灌注次數（例如僅給予 3 次）會導致免疫激發不足，並嚴重損害治療效果。這是一項極具臨床警示意義的「負面試驗」，清楚指出誘導期治療強度的重要性。臨床上不應為節省藥物而採用 NIMBUS 試驗中的減頻模式，因為任意減少誘導期灌注次數（如僅給予 3 次）將顯著影響療效，標準的 6 週誘導療程不可打折。

表3.2 膀胱灌注療法相關重要試驗結果

3.2.5 BCG副作用之臨床處置

BCG 治療雖然有效，但伴隨顯著的副作用，這常是導致病人中斷治療的主因。護理師與藥師在衛教與管理上扮演關鍵角色。

• 局部副作用 (常見):

  • 症狀：頻尿、急尿、排尿痛、肉眼可見血尿。這些症狀通常在灌注後2-4小時內最明顯，持續約 24-48 小時。

  • 機轉：反映了膀胱黏膜的發炎反應與細胞激素釋放。

  • 處置：給予症狀治療，如抗膽鹼藥物 (Anticholinergics) 、Phenazopyridine (尿道止痛劑) 及非類固醇消炎止痛藥 (NSAIDs) 。鼓勵多喝水以稀釋尿液。

• 全身性副作用 (嚴重) :

  • 症狀：高燒 (>38.5°C) 、寒顫、關節痛、倦怠。

  • BCG 敗血症 (BCG Sepsis)：極罕見但致命，表現為低血壓、休克、多重器官衰竭。

  • 處置：若出現持續高燒 (>48 小時) 或懷疑全身性感染，應立即停止灌注，並考慮給予抗結核藥物 (如 Isoniazid, Rifampin, Ethambutol) 及類固醇 (Prednisolone)。對於 BCG敗血症，需立即住院並使用廣效抗生素合併抗結核藥物治療。

• BCG劑量調降原則：對於出現中重度副作用但不願放棄治療的患者，可依據 EORTC 30962 的數據，考慮減量至1/3或1/2劑量。這在維持療效的同時，可能減輕部分病人的不適感。^[19]

3.2.6 BCG 供應短缺之因應策略

全球性的BCG供應鏈不穩定已成為常態。資源受限時的優先分配原則：

• 優先順序：將全劑量BCG優先保留給高風險 (High-risk)、患者的誘導治療，特別是原位癌及T1高惡性度患者。這些患者若無BCG治療，進展為MIBC的風險極高。

• 劑量拆分：若供應吃緊，可將一瓶BCG分給多位患者使用 (如1/2或1/3劑量) 。這在中度風險患者中是可接受的權衡。

• 替代療法：對於中度風險患者，應優先考慮使用膀胱內化療 (如Gemcitabine或 Mitomycin) 作為第一線選擇，以保留珍貴的BCG給高風險族群。

• 維持治療的取捨：若BCG極度短缺，可考慮縮短維持治療的時間 (如僅維持1年)，或在誘導治療後即停止 (雖非最佳，但優於完全不給予誘導) 。切勿為了維持治療而犧牲其他高風險病人的誘導治療機會。

3.3 BCG 無反應或不耐受之NMIBC治療

BCG無反應 (BCG-Unresponsive) 之定義。當患者在接受足量的 BCG 治療後仍無法獲得有效控制，或於達到緩解後在短期內復發，即被視為進入 BCG 無反應階段。此類患者具有極高的疾病惡化與進展風險。

依據美國食品藥物管理局（FDA）與美國國家綜合癌症網絡（NCCN）的嚴格定義，符合以下任一條件者，即可歸類為 BCG 無反應：

• 在接受足夠量BCG (定義為至少5次誘導 + 2次維持或第二次誘導) 後，仍有持續性或復發性的原位癌。

• 在接受足夠量BCG後6個月內，出現高惡性度Ta/T1腫瘤復發。

• 在接受足夠量BCG後12個月內，原位癌再次復發。

3.3.1 根治性膀胱切除術 (Radical Cystectomy)

• 根治性膀胱切除術，是BCG無反應患者的黃金標準治療。對於手術風險可接受的患者，及早進行膀胱切除能提供最高的治癒率與存活率。不應為了嘗試療效不明確的藥物而延誤手術時機，因為一旦腫瘤進展至肌肉侵犯，存活率將顯著下降。(第五章詳細介紹)

3.3.2 Gemcitabine 膀胱內持續釋放裝置：TAR-200

• 適合對象：適用於不願接受膀胱切除術，或因身體狀況不適合進行手術治療的患者。^[21]

• 機制：TAR-200一種創新的藥物釋放裝置，原外觀為一條細小的管子，經膀胱鏡通入尿道，再置入膀胱內後，可蜷曲成蝴蝶餅形狀以避免掉落。該裝置會在膀胱內保留較長的時間 (約3週)，並利用滲透壓機制持續釋放Gemcitabine。其總裝藥量僅為傳統灌注劑量的十分之一 (225 mg)，釋放結束後再以膀胱鏡方式取出裝置。

• 優點：此系統能確保持續的藥物濃度暴露，對抗頑強的腫瘤細胞。克服了傳統膀胱灌注藥物會隨尿液排空、實際接觸時間短 (僅1-2小時) 的缺點。

• 適應症：適用於 BCG 無反應之非肌肉侵襲性膀胱癌（NMIBC），且合併原位癌（CIS）的患者，不論是否同時存在乳突狀腫瘤。根據 SunRISe-1 第二期臨床試驗結果，TAR-200 在 BCG 無反應 NMIBC 患者中展現出良好的耐受性，並具有極高的完全緩解率及持久的治療效果。此項適應症已於 2025 年 9 月獲美國食品藥物管理局（FDA）核准。 ^[22]

3.3.3 Pembrolizumab (Keytruda)

• Pembrolizumab為首個被FDA核准用於BCG無反應原位癌患者的全身性免疫療法。

• 皮下給藥途徑：除了傳統的靜脈注射外，皮下注射劑型現已被列為替代選項。這大幅提升了給藥的便利性，縮短病人滯留醫院的時間。

• 試驗結果：KEYNOTE-057二期試驗證實於BCG無反應的高風險NMIBC患者中，pembrolizumab仍有部分效果，且對於有反應的患者，療效相當持久。^[23]

3.3.4 Nadofaragene firadenovec (Adstiladrin)

這是一種非複製型的腺病毒載體基因療法，攜帶IFN-α2b的基因。

• 機制：病毒載體感染膀胱壁細胞後，會利用宿主細胞自身的轉錄與轉譯機制，大量製造干擾素 IFN-α2b 蛋白。此過程可將膀胱壁轉化為一座「生物工廠」，在局部持續產生高濃度的抗癌細胞激素，直接毒殺腫瘤細胞，並同步活化局部免疫反應。

• 關鍵試驗結果：其第三期臨床試驗顯示，每三個月一次的給藥頻率不僅提升病人治療便利性，且整體副作用表現輕微。此療法提供一種兼具療效與低治療負擔的選擇，特別適合無法頻繁回診的年長患者。 ^[24]

3.3.5 Nogapendekin alfa inbakicept (N-803, Anktiva) 聯合BCG

這是一種IL-15受體的超級致效劑 (Superagonist)，能與BCG產生顯著的協同作用。

• 機制：N-803 模擬 IL-15 的生物學功能，但具有更長的半衰期，能強效活化自然殺手細胞（NK cells）與 CD8⁺ T 細胞。當與 BCG 併用時，可進一步放大 BCG 所誘發的免疫反應，增強抗腫瘤免疫活性。

• 關鍵臨床試驗：二期QUILT-3.032試驗證實，N-803 與 BCG 的組合展現出顯著且令人矚目的協同效應。雖然該試驗並非頭對頭比較，但其完全緩解率（CRR）高達 71%。對於 BCG 治療失效的患者，透過加強免疫訊號傳遞，有機會再次喚醒有效的抗癌免疫反應。^[25]

表3.3 BCG 無反應或不耐受之NMIBC治療關鍵試驗結果

CIS: carcinoma in situ; CRR: complete remission rate; DFR: disease-free survival; mDOR: median duration of response; NMIBC: non-muscle-invasive bladder cancer; OS: overall survival; TRAEs: treatment-rated adverse events.

3.4 NMIBC的風險分層與治療建議

NMIBC患者根據AUA風險分層可分為低、中、高三種風險類別，並據此制定治療策略。^[26]

表3.4 NMIBC之風險分層治療建議^[26]

CIS: carcinoma in situ; NMIBC: non-muscle-invasive bladder cancer.