第五章、可切除之早期CRC的輔助治療

第II期與第III期患者是否須接受輔助治療，需看期別以及癌症風險高低。

5.1 第II期CRC之輔助治療

• 第II期5-FU/LV輔助化療基礎：QUASAR試驗證實，第II期CRC患者術後接受5-FU/LV輔助化療，可較單純觀察組顯著降低死亡風險。(14) (數據詳見表5)

• 第II期Oxaliplatin使用限制：MOSAIC試驗顯示，於第II期患者中，在 5-FU/LV基礎上加Oxaliplatin並未顯著提升十年OS。高風險族群中亦未看到顯著優勢。(15)

• 臨床建議：第II期患者使用含鉑藥物方案應審慎評估。

第II期患者的治療決策需基於風險分層：

• 低風險第II期 (Low-risk)：無高風險特徵且為 MSS/pMMR。建議觀察或參加臨床試驗。不建議使用輔助化療。

• 高風險第II期 (High-risk)：具備任一高風險因子：T4腫瘤、組織分化差、血管淋巴侵犯 (LVI)、神經周圍侵犯 (PNI)、腸阻塞、穿孔、切緣陽性或淋巴結檢出數 <12顆。
  治療建議：可考慮使用5-FU/LV、Capecitabine或FOLFOX/CAPEOX。

5.1.1 微衛星不穩定性 (MSI) 的預測價值

• 基本定義與盛行率分類：依據微衛星不穩定程度分為MSI-H (高)、MSI-L (低) 或MSS (穩定)。在生物學上，dMMR與MSI-H是相同的族群。源自種系突變 (Germline)，與林區症候群相關，占大腸癌2~4%。體細胞缺陷 (Somatic)：約19%的腫瘤具有體細胞MMR缺陷；高達52%的結腸腫瘤存在MLH1基因啟動子的過度甲基化。

• 預後：dMMR/MSI-H的第II期患者通常預後較好，且QUASAR、CALGB 9581與CALGB 89803試驗數據顯示，此類患者無法從5-FU輔助化療中獲益。^(16)(17)

• NCCN指引建議：對於dMMR/MSI-H的第II期患者，不應給予單藥5-FU輔助治療。若是高風險 (如T4) ，可考慮觀察或使用含Oxaliplatin的方案 。

5.2 第III期CRC之輔助治療

對於第III期CRC患者，輔助化療是標準治療，能顯著改善DFS與OS。

5.2.1 第III期首選輔助療法與實證

輔助化療首選：FOLFOX (LV/5-FU + OXaliplatin)、CAPEOX or XELOX (CAPEcitabine + OXaliplatin)。

• 第III期輔助治療-FOLFOX之標準地位：MOSAIC試驗10年追蹤數據顯示，FOLFOX4顯著提升第III期患者之總生存率，奠定了含Oxaliplatin療法的標準治療地位。⁽¹⁵⁾

• CAPEOX口服輔助療法：NO16968試驗進一步證實CAPEOX (XELOX)在長期DFS與OS上均優於單純5-FU/LV，強化了合併方案於第III期輔助治療的臨床獲益。⁽¹⁸⁾

• 單藥治療替代選擇：X-ACT試驗證實口服Capecitabine之DFS與OS不劣於靜脈注射5-FU/LV，確立其作為無法耐受Oxaliplatin患者的標準替代方案。⁽¹⁹⁾

5.2.2 術後輔助治療時長：化療3個月 vs. 6個月

為了減少Oxaliplatin神經毒性累積，IDEA聯盟彙總了6項第III期試驗 (SCOT, TOSCA, IDEA France, ALLIANCE, ACHIEVE, HORG) 數據，探討3個月是否不劣於標準6個月療程。⁽²⁰⁾

• 總體結果：在第III期人群中，3個月方案未能完全證實「非劣性」(Non-inferiority) (DFS HR: 1.07; 95%CI, 1.00-1.15)；其中CAPEOX有達到DFS非劣性 (HR: 0.95; 95%CI, 0.85-1.06)，但FOLFOX沒有 (HR: 1.16; 95%CI, 1.06-1.26)。⁽²⁰⁾

而風險分層分析建議：

• 低風險第III期 (T1-3, N1)：CAPEOX3個月的療效與6個月相當，且Grade 3+神經毒性顯著降低 (3.6% vs 12.5% FOLFOX)。

  • NCCN建議：首選CAPEOX 3個月或 FOLFOX3-6個月。

• 高風險第III期 (T4或N2)：3個月療程的DFS劣於6個月。

  • NCCN 建議：首選CAPEOX 3-6個月或 FOLFOX 6個月。

5.3 特殊考量：老年患者 (Elderly Patients)

5-FU/LV 的獲益：

• 針對≥ 65歲的第III期患者：SEER數據庫回溯性分析顯示，給予第III期65歲以上患者術後輔助性化療，相較於觀察不治療，能降低死亡風險30% (HR: 0.70; p<0.001)。⁽²¹⁾

• 針對≥ 75歲的第III期患者：SEER存活的回溯性分析顯示，給予第III期75歲以上患者術後輔助性化療，相較於僅觀察不治療，亦能顯著降低死亡風險 (HR: 0.60)。⁽²²⁾

5.3.2 Oxaliplatin的爭議：

• 大多數亞組分析 (如：NSABP C-07, MOSAIC, ACCENT數據庫) 顯示，在≥ 70歲的患者中，額外添加Oxaliplatin並未帶來顯著的存活獲益，甚至有生存率下降的趨勢。⁽²³⁾

表5.3.1 第II-III期CRC輔助性治療相關試驗

DFS: disease-free survival; HR: hazard ratio; OS: Overall survival; RCT: randomized-controlled trial; RR: risk reduction.

表5.3.2 CRC輔助性治療常見療程與劑量

sLV5FU2: Simplified biweekly infusional 5-FU/leucovorin; mFOLFOX: modified FOLinic acid, 5-FU, and OXaliplatin.

5.4 精準預後工具：多基因檢測、免疫評分與ctDNA

多基因檢測 (Multigene Assays)

包括Oncotype DX, ColoPrint, ColDx等工具可用於評估復發風險。⁽¹⁾

• 臨床應用：雖然這些檢測具有預後價值 (區分高低風險) ，但目前沒有證據顯示它們能預測化療的獲益。NCCN指引不常規推薦使用多基因檢測來決定輔助化療。

5.4.2 免疫評分 (Immunoscore)

• 一種藉由專用軟體定量腫瘤區域內CD3+與CD8+免疫細胞密度的評分系統。需要計算腫瘤中心以及腫瘤侵入邊緣兩處的免疫細胞密度，匯入軟體並得出評分結果。(24)

• 預後數據：高分者 (免疫浸潤強) 復發風險最低；3年RFS在低、中、高評分組分別為 56.9%、65.9%與76.4%。

• 預測價值：研究顯示，高免疫評分者無論腫瘤本身風險高低，均能從輔助化療中獲益；反之，低評分者則未見顯著獲益。

5.4.3 循環腫瘤DNA (Circulating Tumor DNA, ctDNA)

• 液態切片與術後復發風險之關聯。術後監測ctDNA已成為評估MRD與復發風險的強力工具。術後30天ctDNA陽性者，復發風險高出7倍。輔助化療後ctDNA仍為陽性者，復發風險高出17.5倍。而CIRCULATE-Japan研究指出，術後4週ctDNA陽性與高復發風險相關 (HR: 10)，並能識別出能從化療獲益的二/三期患者。⁽¹⁾

• 關鍵試驗-DYNAMIC研究：證實以ctDNA引導治療，可將第II期化療比例從28%降至15%，但5年RFS與標準治療無異。⁽²⁵⁾

專家共識與建議 (NCCN & ESMO)

• 儘管上述工具提供了大量數據，但NCCN指引仍持保留態度，因尚無足夠證據顯示這些檢測能精準預測「化療是否有效」。

5.5 術前輔助治療 (Neoadjuvant)：臨床T4b或淋巴結轉移明顯的腫瘤

對於局部晚期結腸癌，術前給予術前輔助化療可能縮小腫瘤、提高R0切除率。

• FOXTROT Trial：納入1035位staged T3-4, N0-2, M0 CRC患者，比較術前6週FOLFOX/CAPEOX + 手術 + 術後18週化療與標準術後24週化療。⁽²⁶⁾

  • 關鍵結果-2年復發率：術前輔助組顯著較低 (16.9% vs 21.5%; HR: 0.72, p=0.037)。病理完全緩解率 (pCR) 為4%，且手術併發症未增加 。

  • 結論：對於T3-4腫瘤，術前輔助化療是可行且有效的選擇。

5.6 dMMR/MSI-H患者的術前免疫治療

• NICHE-2 第II期試驗：在112名非轉移性dMMR 結腸癌患者中，術前給予短程Nivolumab + Ipilimumab (僅4週) 顯示出驚人的病理反應。⁽²⁷⁾

• 關鍵結果：95%達到主要病理緩解，67%達到病理完全緩解 (pCR) 。

• 建議：對於臨床分期T3-4或N+的dMMR結腸癌，術前輔助免疫治療已成為強烈建議的選項，可能改變未來的治療標準。

5.7 術前化療同步放射治療 (Concurrent Chemoradiation)

5.7.1 適應症與臨床情境

• 術前輔助 (Neoadjuvant) 或術後輔助性 (Adjuvant) 放射治療，建議同步進行以fluoropyrimidine為基礎的化療 ，主要適用於以下兩類挑戰性情境：⁽¹⁾

  • T4 期腫瘤：特別是當腫瘤直接侵犯至固定結構時。此類腫瘤若直接進行手術，R0 切除 (顯微鏡下無殘留) 的難度極高，術後局部復發風險大。

  • 局部復發性疾病 (Recurrent Disease)：對於既往接受過治療後出現局部復發的患者，放療化療可作為救援治療或為再次手術創造條件。

5.7.2 放射治療技術規範

為了確保治療的精確性並降低對周圍危急器官 (Organs at Risk, OARs，如小腸) 的傷害，NCCN指引提供了具體的技術建議：

• 照射野界定 (Field Definition)：放射治療的範圍應涵蓋由術前影像學檢查 (CT/MRI) 所界定的腫瘤床 (Tumor Bed)。外科醫師在手術中放置的金屬夾 (Surgical Clips) 對於術後放療的定位至關重要，能協助放射腫瘤科醫師精確勾勒靶區。

• 術中放射治療 (Intraoperative RT, IORT)：指引特別強調，如果醫療機構具備相應設備，對於T4腫瘤或復發性癌症，應考慮使用IORT作為額外的加強療法。

  • 局部機制與優勢：外科醫師可在術中物理性地移開對輻射敏感的正常組織 (如小腸環)，並直接對高風險的腫瘤床或殘留病灶給予單次高劑量照射 (通常為10-20 Gy) 。這能顯著提高局部控制率，同時避免外部照射對腸道的毒性。

• 替代方案：若IORT不適用，可考慮針對有限的體積給予額外10至20Gy的體外放射治療 (External Beam RT, EBRT) 或近接治療 (Brachytherapy) 作為加強療法。

5.7.3 先進放射技術：IMRT與SBRT

隨著放射技術的進步，強度調控放射治療 (Intensity-Modulated RT, IMRT) 與立體定位放射治療 (Stereotactic Body RT, SBRT，又稱SABR) 在CRC治療中的角色日益重要。

• IMRT的應用：先設定好目標劑量與保護組織的上限，並由電腦計算出最佳的射束強度。指引推薦其用於獨特的臨床情境，例如：

  • 再照射 (Re-irradiation)：對於先前已接受過放療的復發患者，IMRT能在避開脊髓等關鍵結構的同時，對腫瘤給予有效劑量。

  • 複雜解剖結構：當腫瘤緊鄰小腸或其他關鍵器官時。

• SBRT的角色：對於無法手術切除的寡轉移病灶 (如肝、肺)，SBRT提供了非侵入性的局部控制手段，將在後續「局部治療」章節詳述。