第七章、不適合切除轉移性CRC之局部治療與轉化治療

• 轉移性病灶不可切除性。診斷為轉移性大腸直腸癌的患者，其病灶在初始階段大多數均屬不可切除 (Unresectable) 。若病灶僅侷限於肝臟、但因侵犯關鍵結構而暫時無法手術的患者，需評估替代性局部治療與全身性轉化治療 (Conversion Therapy) 之可行性。

7.1 肝臟轉移的替代性局部治療

對於無法切除，或因內科原因不適合手術，以及需要保留器官功能的患者。這些療法可單獨使用，或與全身性治療及手術結合。(以下試驗之數據詳見表7.1)

7.1.1 肝動脈灌注化療 (Hepatic Arterial Infusion, HAI)

定義：HAI是一種區域性化療技術，透過手術植入皮下幫浦或導管，將化療藥物 (主要是 Floxuridine, FUDR) 直接持續灌注至肝動脈。⁽¹⁾

• 藥理機制：肝轉移腫瘤主要由肝動脈供血 (>90%)，而正常肝細胞主要由門靜脈供血 (75%)。FUDR具有極高的肝臟首渡效應 (First-pass extraction，約95%)，這意味著藥物在流經肝臟時幾乎被完全代謝，從而在腫瘤局部達到極高濃度 (比全身給藥高200-400 倍)，同時將全身性毒性降至最低。

• NCCN指引建議 (Category 2B)：HAI可考慮用於肝臟為主要轉移部位的患者。

• 適應症：作為可切除肝轉移的輔助治療 (以降低肝內復發)、或作為不可切除患者的轉化/救援治療。

• 限制：技術門檻高，需在有經驗的中心進行。主要併發症包括膽道硬化 (Biliary Sclerosis)、胃潰瘍 (若導管異位) 等。

• 關鍵試驗結果：PACHA-01試驗顯示HAI較FOLFIRI顯著改善5年肝臟無病存活期 (hPFS)，但未提升OS。因實證結果不一，NCCN指引僅列為Category 2B。⁽³⁴⁾

7.1.2 動脈導向栓塞治療 (Arterially Directed Embolic Therapy)

DEB-TACE (Drug-Eluting Bead TACE)：使用載有化療藥物 (如Irinotecan，即DEBIRI) 的微球，利用肝腫瘤依賴動脈供血的特性，阻斷血流並給予化療。

• 關鍵試驗結果：Fiorentini等人試驗針對74位無法切除的肝轉移患者進行研究 。結果顯示，DEBIRI組的mOS為22個月，顯著優於FOLFIRI組的15個月。⁽³⁵⁾

• NCCN建議：對於化療抗藥性的肝轉移患者，DEBIRI是一個合理的治療選項。

7.1.3 放射栓塞 (Radioembolization/SIRT)

選擇性體內放射治療 (SIRT, Selective Internal Radiation Therapy) 使用含有放射性同位素釔-90 (Yttrium-90) 的微球，經由肝動脈注入，對腫瘤進行近距離放射治療。

• 試驗設計：納入三項大型隨機對照試驗 (SIRFLOX, FOXFIRE, FOXFIRE-Global試驗)之分析顯示，一線化療合併SIRT可延長肝臟PFS但未改善OS。⁽³⁶⁾

• NCCN評論與建議：

  • 由於未能改善OS，指引不建議在第一線治療中常規使用SIRT。

  • 然而對於化療抗藥性 (Chemorefractory) 且肝臟為主要轉移部位的患者，SIRT仍被列為Category 2A的推薦選項。

  • 右側CRC獲益：次群組數據顯示，對於右側大腸癌原發的患者，SIRT具顯著的OS獲益 (22.0 vs 17.1個月, p=0.008)，這為精準醫療提供了新的思考方向。

7.1.4 熱腫瘤消融 (Thermal Tumor Ablation) 肝臟轉移之局部治療

消融療法 (Ablation) 是將探針置入腫瘤內部或附近，釋放能量以破壞小型肝、肺腫瘤，同時將對周邊正常組織的損傷降至最低。 消融療法在近年單處轉移之CRC的地位顯著提升。

熱消融療法試驗 (COLLISION Trial) (37)

• 關鍵試驗結果：COLLISION試驗證實熱消融在 ≤ 3 cm肝轉移的OS，相較於手術具非劣性，且局部控制與併發症發生率少於手術。

• 指引變革：NCCN指引建議對於選定的小型 (≤3 cm) 肝轉移病灶，若能確保足夠的消融邊界 ，消融可作為手術的替代方案，甚至在某些情況下優於手術。

7.2 肺轉移的替代性局部治療

7.2.1 冷凍腫瘤消融 (Cryoablation): SOLSTICE Trial

• 關鍵試驗結果：SOLSTICE二期試驗顯示，經皮冷凍消融對 ≤ 3.5 cm肺轉移具良好局部控制率 (一年85.1%)與高存活率。⁽³⁸⁾

• 臨床意義：嚴重併發症率僅4.7%，為肺功能不佳或無法耐受手術者的替代療法。

7.3 腹膜轉移癌 (Peritoneal Carcinomatosis) 的替代性局部治療

• 腹膜轉移 (Peritoneal Metastases, PM) 在AJCC第八版分期中被獨立為 M1c (Stage IVC)，其生物學行為與血行轉移 (如肝、肺) 截然不同，預後通常最差。治療的核心爭議在於「細胞減滅手術 (CRS, Cytoreduction Surgery) 加腹腔溫熱化療 (Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy, HIPEC) 的效益。⁽¹⁾

7.3.1 CRS與HIPEC對於腹膜轉移之效果-PRODIGE 7試驗⁽³⁹⁾

PRODIGE 7試驗是首個針對CRC腹膜轉移評估HIPEC額外效益的大型隨機第三期試驗，其結果震驚了外科學界並直接影響了NCCN指引的修訂。⁽³⁹⁾

• HIPEC (Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy) 療法：腹膜腔灌注高劑量Oxaliplatin (460 mg/m²) 30分鐘；同時靜脈給予5-FU/LV。

• 關鍵試驗結果：PRODIGE 7試驗顯示CRS手術後加Oxaliplatin的HIPEC並未顯著改善OS與 RFS，且顯著增加併發症風險 。

• 次群組分析：在中等程度腹膜癌指數 (PCI 11-15) 的患者中，HIPEC組似乎顯示出OS獲益，但這屬於事後分析，需謹慎解讀。

• NCCN指引建議：使用Oxaliplatin作為HIPEC藥物的效益缺乏證據支持。若要執行HIPEC，應考慮使用Mitomycin C (如荷蘭模式)，或僅在臨床試驗中進行。而該試驗極高的mOS (>41 個月) 也強調了高品質的CRS才是改善預後的關鍵，而非HIPEC。

7.3.2 圍手術期化療對於腹膜轉移之效果-CAIRO6試驗 ⁽⁴⁰⁾

• 關鍵試驗結果：CAIRO6試驗證實，對於可切除的腹膜轉移患者，在CRS+HIPEC基礎上增加圍術期化療未能顯著提升3年OS (54% vs. 53%)。⁽⁴⁰⁾

• 臨床意義：對於可切除的腹膜轉移，全身性化療的角色可能不如肝轉移那般明確。對於某些化療反應不佳的組織型態 (如黏液腺癌)，直接進行手術是更合理的選擇，避免因無效化療延誤手術時機。

表7.1 轉移性CRC之非手術局部治療

CRS: Cytoreduction surgery; FUDR: Floxuridine; HAI: Hepatic arterial infusion; HIPEC: Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; hPFS: hepatic progression-free survival; OS: overall survival. RCT: randomized controlled trial; RFS: Recurrence-free survival; SIRT: Selective internal radiation therapy.

7.4 不可切除的同時性轉移 (Unresectable Synchronous Metastases)

對於這類患者，治療目標轉為延長生存期與症狀控制。目前NCCN指引僅建議有症狀的原發腫瘤先行切除 (Palliative resection)；而無症狀患者建議先行全身性治療。

7.4.1 不可切除的同時性轉移-手術之建議

• 傳統觀點：過去認為切除原發灶可預防阻塞、穿孔等併發症，並可能減少腫瘤負荷。

• NCCN指引之建議：基於以下實證結果，指引明確反對無症狀的原發腫瘤進行常規切除。這類患者應直接開始全身性化療。

• 僅在原發腫瘤有明顯阻塞、急性大量出血或穿孔風險時，才考慮手術切除或造口術。

手術於不可切除同時性轉移CRC之實證結果：

• JCOG1007 (iPACS) 試驗：此第III期試驗納入165位同步性不可切除之mCRC患者，比較了原發腫瘤切除+化療與單純化療。結果顯示切除原發腫瘤並未帶來生存獲益 (中位OS: 25.9 vs 26.7個月) ，且手術組有3例術後死亡。⁽⁴¹⁾

• CAIRO4 試驗：此試驗納入196位mCRC患者，比較進行原發腫瘤切除組有無的療效，進行手術切除組60天死亡率較高 (11% vs 3%)，且在OS上無顯著優勢。⁽⁴²⁾

• NSABP C-10試驗：此單臂試驗納入90位無症狀同步性mCRC患者，接受mFOLFOX6 + Bevacizumab治療，原發腫瘤併發症發生率極低，且無需先行切除。⁽⁴³⁾

7.4.2 轉化療法 (Conversion Therapy)之考量

• 對於肝臟侷限性轉移但暫時不可切除的患者，應視為「潛在可切除」。此時應給予高反應率的化療方案 (如 FOLFOXIRI +/- Bevacizumab或抗EGFR抗體)。

• 目標：縮小腫瘤以達到R0切除標準。

  • 任何具療效的轉移性全身治療方案，均可用於嘗試達成轉換治療的目的。

  • 建議每2個月重新評估影像學，一旦達到可切除標準應儘早手術，以避免化療相關的肝損傷 (如脂肪肝或肝竇阻塞症候群) 影響手術安全。

• 不適用患者：但若患者在肝臟或肺部存在大量的轉移病灶，僅憑對治療反應良好通常難以達成R0切除，因為單靠全身性治療完全清除轉移病灶的可能性極低。這類患者應被視為真正的不可切除，不適用於轉換治療。

• 治療相關肝損傷與手術時機

  • 肝毒性風險。以Irinotecan為基礎與以Oxaliplatin為基礎的化療方案，可能分別導致脂肪性肝炎 (Steatohepatitis) 與肝竇損傷 (Sinusoidal liver injury)。

  • 併發症風險。研究顯示，化療相關肝損傷會增加mCRC患者在肝切除術後的發病率與併發症風險。建議在患者病況一旦達到可切除標準後，應儘快進行手術。

7.4.3 轉化療法選擇 (Conversion Therapy)

• KRAS WT患者：Cetuximab + (FOLFOX6/FOLFIRI) (CELIM試驗) 或
  Panitumumab + FOLFOXIRI (VOLFI試驗)

  • CELIM試驗證明對於RAS WT且需高度腫瘤縮小(DpR)的患者，抗EGFR標靶方案是轉化首選 。研究顯示Cetuximab合併化療可使R0切除率從歷史文獻的32%顯著提升至60%，且成功手術者的5年存活率高達46.2%。

  • VOLFI試驗展現了三藥化療聯用Panitumumab的強大轉化能力。

  • EGFR抗體僅用來將不可切除變為可切除，而禁用於本可切除的輔助治療。

• RAS突變型患者：mFOLFOX6 + Bevacizumab (BECOME試驗)

  • BECOME試驗在mFOLFOX6化療基礎上加入Bevacizumab，可顯著提升R0切除率，確立了化療合併 Bevacizumab 為此類RAS突變型患者的標準轉化策略。

• 單純化療選擇：FOLFOX6/FOLFIRI (Pozzo等人試驗)

  • 該研究證實化療逆轉不可切除性的潛力，確立了FOLFIRI在轉化治療中的早期地位。

表7.4：不可切除轉移性CRC之轉化治療關鍵試驗結果

DpR: Depth of Response; HR: hazard ratio; mOS: median overall survival; ORR: objective response rate; RCT: randomized controlled trial; WT: wild-type.