第六章、可切除之轉移性CRC的治療

6.1 轉移性大腸直腸癌mCRC的流行病學與轉移模式

大約50~60%的結腸直腸癌患者在確診時或病程中會發展出遠端轉移。⁽¹⁾

• 轉移部位以肝臟為主：肝臟是最常見的轉移器官。屍檢報告顯示，超過半數死於CRC的患者有肝轉移，且約三分之一的患者肝臟是唯一的轉移部位。

• 可切除性 (Resectability)：約80~90%肝轉移患者在初次診斷時為無法切除的狀態，這使得全身性藥物治療與轉化治療 (Conversion Therapy) 成為關鍵。(詳見第七章)

6.1.1 轉移性疾病的檢查與分期

• 影像學檢查：標準檢查包括胸部、腹部及骨盆腔的含顯影劑CT。若CT顯影不足或對肝臟病灶有疑慮，應加做MRI。

• PET/CT的角色與爭議：NCCN指引不建議常規對所有患者使用PET/CT。

  • 適應症：僅在影像學檢查 (CT/MRI) 顯示有「潛在可治癒」的轉移病灶 (如可切除的肝或肺轉移)，且PET/CT結果可能改變治療決策 (例如發現隱匿的骨轉移或腹膜轉移從而排除手術可能) 時，才考慮使用。

  • 證據支持：Joyce等人的隨機臨床試驗顯示，雖然PET/CT改變了8%患者的手術策略 (主要是避免了無效的開腹手術)，但並未顯著改善患者OS。此外，PET/CT存在偽陽性風險 (如發炎)，可能導致不必要的切片或焦慮。⁽²⁸⁾

• 分子檢測：所有轉移性疾病患者應立即進行KRAS/NRAS (外顯子 2, 3, 4)、BRAF V600E 突變檢測、HER2擴增檢測及MMR/MSI狀態檢測。NGS (次世代定序) 因能同時檢測多個基因 (含NTRK, RET, POLE等) 而被視為首選方法。

對於無法接受CT/MRI顯影劑 (如腎功能不全) 患者，或用於釐清CT/MRI上性質不明的肝臟病灶，顯影劑增強超音波 (Contrast-Enhanced Ultrasound, CEUS) 是最佳之替代性檢查。

• 技術優勢：超音波顯影劑，不會滲漏至血管外間質，因此在偵測微小肝轉移方面具有極高的空間解析度與敏感度。

• 限制：由於顯影劑半衰期極短 (約5分鐘)，若患者有多處病灶需評估，需反覆注射，導致檢查時間冗長。

6.1.2 同時性 (Synchronous) vs. 異時性 (Metachronous) 轉移

兩類轉移暗示了不同的腫瘤生物學行為與預後。

• 同時性定義：診斷原發腫瘤時即發現轉移 (約佔20%-34%)，預後較差。

• 異時性定義：原發腫瘤根治性治療 (手術 +/- 輔助化療) 結束後，經過超過6個月以上才出現的遠端轉移。

• 預後差異：一項包含155位接受肝切除患者的回顧性研究發現，同時性轉移患者的肝臟病灶數目顯著較多 (p=0.008)，且更常呈現雙葉分布 (Bilobar metastases, p=0.016) 。這暗示同時性轉移代表了一種更具侵襲性、更廣泛的微轉移疾病狀態。⁽²⁹⁾

6.2 轉移性疾病之手術切除

外科切除仍是目前唯一能為mCRC患者提供潛在治癒機會的手段。對於可切除的轉移性疾病 (特別是肝、肺轉移)，手術切除是首選治療方式 。

• 生存獲益：歷史數據顯示，未接受手術的肝轉移患者5年OS極低 (接近0%) 。相比之下，接受治癒性切除的患者，5年DFS約為20%，而5年OS可達30-50%。而對於單一肝轉移病灶切除後的患者，5年OS甚至可高達71%。⁽²⁹⁾

6.2.1 手術切除的黃金標準

• R0 切除原則：手術目標必須是達成R0切除 (邊緣無腫瘤殘留)。不應進行以減瘤為目的的不完全切除 (即不應R1或R2切除)，因為這種做法並未顯示出生存獲益。

6.2.2 肝轉移可切除性評估標準

• 可切除性的評估已從單純的「解剖學可切除」演變為「腫瘤學/生物學可切除」。可切除性的判定應由包含經驗豐富的肝膽外科醫師在內的跨專科團隊進行。

• 解剖學標準：

  • 須能切除所有影像可見的病灶。

  • 未來剩餘肝臟體積 (Future liver remnant, FLR) 與血管流入/流出及膽道引流，須保留足夠。FLR低標：健康肝臟20%，化療後肝臟30%，肝硬化肝臟40%以上。

• 生物學標準：

  • 考量腫瘤的自然病程。例如，多發性、同時性、RAS/BRAF突變的腫瘤，即使解剖上可切除，術後極早復發的風險也高，可能被視為「生物學上不可切除」。

6.2.3 預後因子與病患篩選

並非所有可切除的患者都能從手術中獲益，篩選合適的患者至關重要。指引列出了與不良預後相關的臨床病理因子：

• 肝外轉移：存在肝外病灶通常預示預後不良，但若肝外病灶 (如肺、腹膜) 亦可完全切除，則不絕對禁忌手術。

• 腫瘤數目：腫瘤數目 > 3個。

• 無病間隔期 (DFI)：原發癌切除至轉移出現的時間 < 12個月，暗示腫瘤生長快速。

• CEA 水平：術前CEA顯著升高 (如 > 200 ng/mL) 。

• 原發腫瘤淋巴結狀態：原發灶淋巴結陽性。

儘管存在這些不良因子，指引建議不應僅憑單一因子排除手術可能，而應綜合評估。

6.2.4 T4b腫瘤的處置

對於T4b (直接侵犯鄰近器官) 腫瘤，指引強調必須進行整塊切除 (En bloc resection) 。

• 沾黏處禁忌：絕對禁止將沾黏處剝離 (Stripping) ，因為這會導致腫瘤細胞剝落，造成局部復發。必須將受侵犯的器官部分或全部一併切除。

• 分期修正：若術中認為是T4b而進行多器官切除，但病理檢查發現沾黏處僅是發炎反應而無癌細胞，則分期應下修為pT1-4a (視腸壁侵犯深度而定)。

6.3 可切除的同時性轉移 (Resectable Synchronous Metastases)

• 治療目標：治癒 (Cure) 。

• 手術策略：

  • 同時切除 (Simultaneous resection)：若病灶位置允許且患者體能狀況良好，可一次手術切除原發灶與轉移灶。

  • 分階段切除 (Staged resection)：先切除原發灶 (若有症狀) 或先切除轉移灶 (肝臟優先策略)，隨後再處理另一處。

6.3.1 圍手術期治療 (Perioperative Therapy)

NCCN建議可切除同時性轉移CRC患者進行6個月的圍手術期化療 (術前 + 術後輔助) 。

• FOLFOX或CAPEOX首選 (Category 2A)。

• FOLFIRI或FOLFIRINOX在特定情況下可作為對於預後較差或腫瘤負荷較大的患者 Category 2B的選擇。⁽¹⁾

• 輔助化療的兩難-JCOG0603 試驗：此日本第III期試驗發現，肝轉移術後輔助化療雖能改善mDFS，但五年OS卻低於單純手術組。此結果引發常規化療必要性的爭議，NCCN目前雖保留建議，但強調需權衡獲益與神經毒性風險。⁽³⁰⁾

6.4 可切除之異時性轉移性疾病

NCCN指引按照復發時間 (化療結束後12個月做切分) ，將患者區分為兩類：

• 曾接受過輔助化療者：若患者在輔助化療期間或結束後12個月內復發，通常視為對該化療方案 (特別是 Oxaliplatin) 有抗藥性。此時建議更換化療骨架 (例如從FOLFOX換為 FOLFIRI) 或加入標靶藥物。

• 未曾接受過化療或輔助化療結束已久者：若復發距離上次化療超過12個月，可考慮重新使用原方案 (Re-challenge) ，因為腫瘤可能仍對該藥物敏感。

6.4.1 可切除異時性轉移性的處置 (復發病灶)

• 首選策略：手術切除 (Resection) 是唯一可能治癒的手段。

• PET/CT的使用：在異時性轉移的場景中，若計畫進行治癒性切除 (例如單一肝轉移) ，PET/CT可用於排除隱匿的額外轉移灶 (如腹膜種植或骨轉移) ，從而避免對無法治癒的患者進行無效手術。文獻支持術前PET檢查可改變高達25%患者的手術計畫。

6.4.2 可切除異時性轉移的圍手術期治療

圍手術期治療：與同時性轉移類似，建議給予圍手術期化療。對於未曾接受過化療的患者，FOLFOX/CAPEOX為首選。

• EORTC 40983試驗結果：該試驗比較圍手術期FOLFOX4化療與單純手術，發現化療能顯著提升三年PFS，雖然五年OS無顯著差異。基於PFS的改善，該方案目前仍被視為高復發風險患者的標準治療。⁽²⁹⁾

• New EPOC試驗，抗EGFR藥物的禁忌：針對可切除肝轉移患者，化療加Cetuximab反而導致PFS與OS顯著縮短。可能機轉為抗EGFR藥物透過誘導抗藥性或改變腫瘤微環境等機制，產生對微轉移環境的有害影響。此結果確立了抗EGFR藥物在可切除案例中的禁忌。

表6.3.1 可切除轉移性CRC圍術期化療

DFS: disease-free survival; HR: hazard ratio; mPFS: median progression-free survival; mOS: median overall survival; RCT: randomized controlled trial; WT: wild-type.