第九章、mCRC後線全身性治療

一線治療失敗後，後續治療的選擇取決於前線所使用的藥物組合以及腫瘤分子特徵。

9.1 二線抗血管新生藥物的續用

多項證據支持在二線治療中持續抑制VEGF通路，即使一線治療已使用過Bevacizumab。

• Bevacizumab二線續用 (TML/ML18147試驗)：此為標準二線策略之一。在一線含Bevacizumab療法復發後，更換化療骨幹並繼續使用Bevacizumab，相比於僅更換化療，可顯著延長mOS (11.2 vs. 9.8個月; HR: 0.81, p=0.006)。 ⁽⁷¹⁾

• Aflibercept + 化療 (VELOUR試驗)：Aflibercept為VEGF Trap融合蛋白。在FOLFIRI基礎上加入 Aflibercept，相比單純化療FOLFIRI，顯著改善了mOS (13.5 vs. 12.1個月; HR: 0.817, p= 0.0032)。此方案適用於先前使用過Oxaliplatin的患者。⁽⁷²⁾

• Ramucirumab (RAISE試驗)：抗VEGFR-2的單株抗體。Ramucirumab聯合 FOLFIRI作為二線治療，相比FOLFIRI + 安慰劑，同樣顯示出OS獲益 (13.3 vs. 11.7 個月; HR: 0.84, p=0.02)。⁽⁷³⁾

9.2 二線療法抗EGFR抗體之選用

• 對於先前未接受過 EGFR 抑制劑且 KRAS/NRAS/BRAF WT治療的患者，建議使用：Cetuximab/Panitumumab 聯合 Irinotecan、聯合 FOLFIRI，或單藥治療。

• 而對於已經受過EGFR 抑制劑治療而復發的患者，視為對於抗EFGR療法具抗藥性，建議後續線數換用它類機轉藥物 (如Bevacizumab)，不建議兩種相同機轉Cetuximab/Panitumumab相互替換。

9.3 難治性mCRC的後線療法決策 (Third-Line and Beyond)

已經歷過所有標準化療 (Fluoropyrimidines, Oxaliplatin, Irinotecan) 和生物製劑 (抗VEGF, 抗EGFR) 治療後仍進展的患者，屬於難治型CRC。近年來出現了數項突破性的三期試驗，顯著改變了後線，第三線以後 (含) 的治療標準。

NCCN 指引強調，第三線 (含) 以後的治療選擇應基於患者情況，包括：

• 先前治療的毒性殘留：若患者有嚴重的手足皮膚反應，可能傾向選擇TAS-102。

• 合併症：高血壓控制不佳的患者使用 Fruquintinib 或 Regorafenib 需謹慎。

• 骨髓功能：TAS-102具有顯著的骨髓抑制作用，需密切監測血球計數。

• 生活品質：口服藥物的便利性與副作用對生活品質的影響需納入考量。

9.4 難治性mCRC的治療新標準

試驗間接比較顯示TAS-102 + Bevacizumab在數值上具有最長的OS獲益，雖然目前無頭對頭試驗比較這些後線藥物。

9.4.1 Trifluridine/tipiracil (TAS-102) + Bevacizumab：第三線首選

• 背景：先前的RECOURSE試驗已證實TAS-102單藥在難治性mCRC中有效。

• 試驗設計：第三期SUNLIGHT試驗納入了512名難治性mCRC患者。這些患者均曾接受過至少兩線標準化療 (含5-FU, Oxaliplatin, Irinotecan, Bevacizumab以及抗EGFR抗體) 。隨機分派後比較了TAS-102 + Bevacizumab vs. TAS-102單藥之治療效果。⁽⁷⁴⁾

• 關鍵結果-mOS：聯合治療組顯著優於TAS-102單藥之療 (10.8 vs. 7.5個月; HR: 0.61; P<0.001)。mPFS也顯著改善 (5.6 vs. 2.4個月; HR: 0.44)。

• NCCN指引建議：TAS-102 + Bevacizumab為難治性mCRC的 Category 1 首選 (Preferred)，優先於TAS-102單藥或Regorafenib。

9.4.2 Regorafenib

Regorafenib為口服的小分子多激酶抑制劑，能夠廣泛抑制涉及腫瘤血管新生 (VEGF receptors 1-3, TIE-2) 、腫瘤生成 (KIT, RET, RAF-1, BRAF) 以及腫瘤微環境維持 (PDGFR, FGFR) 的多種蛋白激酶。此機制使其在標準化療無效時展現出獨特的療效。

• 試驗設計：第三期CORRECT試驗納入了760名mCRC患者，這些患者均已接受過所有當時獲准的標準治療。患者以2:1的比例隨機分配至Regorafenib組(160 mg PO QD，服用3 週停1 週) 或安慰劑組。⁽⁷⁵⁾

• 關鍵療效結果-mOS：6.4個月顯著優於安慰劑組的5.0個月 (HR: 0.88, p=0.0052)。
  無惡化存活期 (PFS)：Regorafenib組亦顯示顯著改善 (HR: 0.49; p<0.0001)。

• 安全性：第3級或以上不良事件較高，包括手足皮膚不良反應、疲勞、腹瀉、高血壓及皮疹。這些副作用將影響到藥物依從性與病人耐受性。

Regorefenib於亞洲族群適用性：CONCUR試驗 ⁽⁷⁶⁾

• 試驗背景：為了驗證Regorafenib在亞洲族群中的療效與安全性。

• 試驗設計：CONCUR試驗納入204名東亞地區mCRC患者。其中有約40%先前未曾接受過標靶生物製劑 (如抗VEGF或抗EGFR治療)。⁽⁷⁶⁾

• 關鍵療效-mOS：Regorafenib組顯著優於安慰劑組 (8.8 vs. 6.3個月；HR: 0.55; p=0.00016)。

• mPFS：Regorafenib組亦顯著延長 (HR: 0.31；p<0.0001)。

劑量優化策略：ReDOS試驗⁽⁷⁷⁾

• 臨床挑戰：Regorafenib 的標準起始劑量常因顯著的毒性 (特別是 HFSR 和疲勞) 導致患者中斷治療或減量，進而可能影響療效。

• 試驗設計：ReDOS 是一項隨機第二期試驗，旨在比較劑量遞增策略與標準劑量策略的可行性與療效。劑量遞增組：第一週80 mg QD，若無顯著毒性則第二週調升至120 mg，第三週調升至160 mg。標準劑量組：160 mg QD。⁽⁷⁷⁾

• 療程完成度：遞增組有較高比例順利進入第三療程 (43% vs 26%; P = 0.043)。

• 關鍵結果-mOS：劑量遞增組為9.8 個月優於標準劑量組的6.0個月 (HR: 0.72; p=0.12)

• 安全性：遞增組有較低之第3/4級手足皮膚不良反應、疲勞及高血壓。

NCCN建議更新：

• 明確建議Regorefenib須採用劑量遞增策略 (首週80 mg -> 次週120 mg -> 第三週160 mg) (Category 2A) 。這種策略特別適用於體能狀態較差 (ECOG PS 1) 或對毒性耐受性有顧慮的患者，能在不犧牲療效的前提下改善治療的持續性。⁽¹⁾

9.4.3 Fruquintinib

高選擇性的VEGFR-1, 2, 3口服抑制劑，可減少脫靶效應，從而可能降低毒性。

• 試驗設計：第三期FRESCO-2試驗納入了691名曾接受過多線治療 (包括TAS-102或 Regorafenib) 的重度治療患者。以2:1隨機分配至Fruquintinib 組 (5 mg，服用3週停 1 週) 或安慰劑組。⁽⁷⁸⁾

• 關鍵結果：實驗組顯著延長了mOS (7.4 vs. 4.8個月; HR: 0.66; P<0.001) 和 PFS (3.7 vs. 1.8個月)。實驗組mPFS為3.7個月，安慰劑組為1.8個月 (HR: 0.32)。

• 安全性：主要第3級以上不良事件為高血壓 (14%) 、無力 (8%) 和手足症候群 (6%) 。Fruquintinib的HFSR發生率低於Regorafenib，與其藥理上的高選擇性有關。

• 臨床定位：適合已用盡所有標準治療 (包括 TAS-102 和 Regorafenib) ，或不適合使用 Bevacizumab患者的替代選擇。NCCN指引將其列為推薦選項(Category 2A)，證實了其在極晚期患者中的價值。