第八章、晚期或轉移性疾病的全身性治療原則概論

8.1 mCRC治療連續性與整體策略 (Continuum of Care)

• 晚期或轉移性結直腸癌 (metastatic Colorectal Cancer, mCRC) 的治療核心概念已由傳統的「線數治療」(lines of therapy)，轉向更為動態且整合的「治療連續性」模式。也就是治療決策不應被僵化的線數所侷限，而應視為一個連續的過程，其最終目標是確保患者在其生存期間能夠依序接觸到所有經證實有效的細胞毒性藥物與生物製劑。

8.1.1 治療啟動時的綜合考量

• 治療前綜合評估：腫瘤的分子特徵 (如 RAS/BRAF狀態、MMR/MSI狀態、HER2表達等)、治療目標 (如：是否以轉化為可切除狀態為目標，或是純粹的姑息性控制) 、患者的體能狀態 (ECOG PS)、合併症以及藥物的毒性譜。

• 特定藥物毒性的管理：Oxaliplatin相關的神經毒性具有累積性，指引建議採取停止與再引入(Stop-and-Go) 的策略：當患者出現神經毒性但腫瘤仍受控時，可暫停Oxaliplatin，僅保留5-FU作為維持治療，待毒性緩解或疾病進展後再重新引入Oxaliplatin。這種策略被視為初始治療的延續，而非治療線數的改變。

8.1.2 治療的順序與時機 (Sequencing and Timing of Therapies)

• 多項RCTs探討了不同化療組合順序對預後的影響。這些研究普遍發現，無論是先使用含irinotecan的方案 (如FOLFIRI) 還是先使用含oxaliplatin的方案 (如FOLFOX)，只要後續能交叉使用另一種方案，患者的OS並無顯著差異。

• 順序相關實證：第III期GERCOR試驗，比較一線FOLFIRI接FOLFOX與順序相反的策略，結果顯示兩組中位生存期相當 (21.5 vs 20.6個月)。這證實整體生存獲益關鍵在於患者能接受到不同機轉的化療藥物。⁽⁴⁸⁾

循序單藥治療 vs. 聯合治療

• 對於無法耐受高強度化療的體弱患者，循序使用單藥是一種合理的選擇。

• 但對於體能狀態良好 (ECOG PS 0-1) 患者，聯合治療 (如化療雙藥骨幹搭配生物製劑) 仍是標準的一線選擇。因為聯合治療能提供更高的ORR和更長的PFS，這對於需要快速緩解腫瘤相關症狀，或進行轉化療法以爭取手術切除機會的患者至關重要。

8.1.3 後升階療法的可行性-C-cubed試驗

• 試驗結果：第III期C-cubed試驗比較一線強效組合 (FOLFOX + Bev) 與後升階療法 (先用5-FU + Bev，惡化再加Oxaliplatin) 雖然接續治療組的PFS較長，但兩組的OS無顯著差異 (27.5 vs 27.0個月)。⁽⁴⁹⁾

• NCCN指引建議：對於非高腫瘤負荷或非急需縮小腫瘤的患者，可以採用降階或接續策略。先使用較低毒性的5-FU/LV + Bevacizumab，保留Oxaliplatin至後線使用，可以在不損害OS的前提下，顯著減少神經毒性並維持生活品質。

8.1.4 多器官轉移的減瘤手術迷思

對於多器官轉移CRC患者，是否應積極進行減瘤手術 (Debulking) 存在爭議。

• 試驗結果：ORCHESTRA試驗針對多器官轉移患者，化療合併減瘤手術 (>80%負荷) 未能改善總生存期 (30.0 vs 27.5個月)，且顯著增加嚴重不良事件。這顯示此類局部干預並無額外獲益。(50)

• NCCN指引建議：對於多器官廣泛轉移的患者，不應常規進行以減瘤為目的的手術或介入治療。全身性治療仍是治療基石，減瘤手術應僅限於緩解症狀或特定臨床試驗。

表8.1 mCRC一線治療常見療程與劑量總覽

8.2 一線全身性治療策略 (First-Line Systemic Therapy)

mCRC一線治療包括至少兩種化療藥之化療骨幹，再加上一種單株抗體 (抗VEGF或抗EGFR)。藥物選擇需考量腫瘤的分子特徵、原發部位左右側、腫瘤負荷以及患者的耐受性。

8.2.1 化療骨幹的選擇

• FOLFOX (5-FU/LV + Oxaliplatin) 與 FOLFIRI (5-FU/LV + Irinotecan)：兩者在一線治療中的療效相當，互為替代選擇。一般而言，FOLFOX因其神經毒性風險，可能會在治療一定週期後進行調整 (Stop-and-Go)，而FOLFIRI則需注意腹瀉和脫髮等副作用。

• CAPEOX (Capecitabine + Oxaliplatin)：作為FOLFOX的口服替代方案，其療效已被證實不劣於FOLFOX，提供了更便利的給藥方式。

• FOLFOXIRI (三藥化療)：結合了5-FU/LV、Irinotecan和Oxaliplatin。
  TRIBE試驗顯示Bevacizumab加上三藥組合，相較於兩藥組合能顯著提升ORR與PFS，OS具獲益趨勢。然而代價是三級以上 (含) 白血球低下顯著增加 (50% vs 20%)。此療法為需要快速、深度縮小腫瘤 (例如潛在可切除的肝轉移患者) 且體能狀況極佳 (ECOG PS 0) 患者的優選方案。⁽⁵¹⁾

8.2.2 抗體藥物選擇與原發腫瘤左右側 (sidedness)

原發腫瘤左右側 (sidedness) 已被確立為mCRC的預後因子和抗EGFR療效的預測因子。左側與右側的定義與藥物選擇如下：

• 右側腫瘤 (Right-sided)：源自盲腸至橫結腸，通常預後較差，BRAF突變比例較高，對抗EGFR治療反應不佳。建議使用化療 + Bevacizumab。

• 左側腫瘤 (Left-sided)：源自降結腸至直腸，預後較好，且高度依賴EGFR訊號通路，對抗EGFR治療反應顯著。建議使用化療 + Cetuximab/Panitumumab。

mCRC左右側關鍵研究：CALGB 80405, FIRE-3與PARADIGM

• CALGB 80405研究統合6項RCT，結果顯示右側mCRC的mOS顯著較左側mCRC為差 (右側HR: 2.03; 左側HR: 1.38)。⁽⁵²⁾

• FIRE-3試驗顯示，在KRAS WT患者中，左側腫瘤選用抗EGFR標靶mOS顯著優於Bevacizumab組 (38.3 vs 28.0 個月)；右側則呈現相反趨勢但無顯著差異 (18.5 vs 23.0個月, HR: 1.14, p=0.60)。表示左右側會影響藥物反應。⁽⁵³⁾

• PARADIGM試驗為這一爭議提供了最終的決定性證據：
  試驗結果：本三期試驗證實左側RAS WT首選抗EGFR藥物mOS顯著優於Bevacizumab組 (37.9 vs 34.3 個月)。而在右側腫瘤中，Bevacizumab組較優但無顯著差異。⁽⁵⁴⁾

• NCCN建議：這項研究確立了抗EGFR藥物 (Cetuximab/Panitumumab) 聯合化療是RAS/BRAF WT左側mCRC的首選一線治療。對於右側腫瘤，無論RAS狀態如何，一線治療應優先選擇化療 + Bevacizumab。

表8.2.1 mCRC一線療法關鍵試驗

HR: hazard ratio; mOS: median overall survival. mPFS: median progression-free survival; RCT: randomized controlled trial. WT: wild type.

8.3 全身性治療的生物標記檢測 (Biomarkers for Systemic Therapy)

• NCCN指引建議所有CRC患者在診斷確診轉移性疾病時，應進行RAS (KRAS 和 NRAS)、BRAF、HER2、MMR/MSI的檢測，應優先採用次世代定序 (NGS) 以涵蓋NTRK、RET、POLE/POLD1及KRAS G12C等罕見但具臨床意義的變異。⁽¹⁾

• RAS檢測建議：必須檢測KRAS和NRAS的外顯子2 (codons 12, 13)、外顯子3 (codons 59, 61) 和外顯子4 (codons 117, 146)。僅檢測KRAS外顯子2是不足夠的，因為擴展RAS分析顯示，約有15-20%的KRAS外顯子2野生型患者實際上攜帶其他RAS突變。

8.3.1 RAS突變 (KRAS and NRAS Mutations)

RAS基因家族 (KRAS和NRAS) 的活化性突變是mCRC中最常見的基因變異，約存在於40%至50%的患者中。RAS蛋白位於EGFR訊號通路的下游，其突變會導致該通路持續活化，從而使上游的EGFR阻斷劑失效。此類患這應優選選擇化療聯合抗VEGF藥物。

• 臨床意義-對於抗EGFR單株抗體失效：多項大型第三期試驗的回顧性分析 (如PRIME、CRYSTAL、OPUS試驗) 一致證實，RAS突變患者接受抗EGFR治療不僅無法獲益，甚至可能因藥物毒性或潛在的生物學拮抗作用而導致PFS和OS縮短。

• PRIME試驗-RAS突變族群之負面結果：在Panitumumab聯合FOLFOX的PRIME試驗中，對於RAS突變患者，聯合治療組的PFS (HR: 1.31) 和OS (HR: 1.21) 均劣於單獨化療組，這確立了RAS突變作為抗EGFR治療禁忌症的地位。⁽⁵⁵⁾

• NCCN指引建議：不應使用Cetuximab或Panitumumab。所有RAS突變患者的一線治療應優先選擇化療聯合抗VEGF藥物 (如：Bevacizumab)。

8.3.2 KRAS G12C突變 (CodeBreaK 300試驗)

KRAS G12C突變約佔mCRC的3-4%，須由NGS測定。由於CRC中存在顯著的EGFR回饋性活化機制，此類患者單用KRAS G12C抑制劑的療效有限，須聯合抗EGFR療法。

後線治療首選：Sotorasib/Adagrasib與Panitumumab合併療法

• 試驗設計：第三期CodeBreaK 300試驗納入219位KRAS G12C突變且已接受過全身性療法之mCRC患者，比較Sotorasib (960 mg PO QD) + Panitumumab vs. Sotorasib (240 mg) + Panitumumab vs. 標準治療 (Regorafenib或TAS-102)。

• 關鍵結果-mPFS：Sotorasib (960 mg) + Panitumumab組顯著優於標準治療 (5.6 vs. 3.9 vs. 2.0個月; HR: 0.49; p=0.006)。ORR達到26.4%，而標準治療組為0%。雖然OS數據尚未成熟，但已顯示出獲益趨勢 (HR: 0.70)。⁽⁵⁶⁾

• NCCN指引建議：Sotorasib (960 mg PO QD) + Panitumumab 以及 Adagrasib (600 mg PO BID) + Cetuximab作為KRAS G12C突變mCRC的標準後線治療選項。

8.3.3 BRAF V600E突變 (BRAF V600E Mutations)

BRAF V600E突變約佔mCRC患者的5%至9%，通常與RAS突變互斥，且與右側結腸癌、高齡、腹膜轉移以及MSI-H高度相關。此突變是公認的不良預後因子。

• 預後與預測價值：BRAF V600E突變患者對標準化療的反應較差，且單獨使用抗EGFR藥物幾乎無效，因為BRAF V600E會繞過EGFR直接活化下游的MEK/ERK通路。

一線BRAF標靶治療首選：Encorafenib + Cetuximab + 化療

• 試驗設計：BREAKWATER試驗納入637位帶有BRAF V600E突變之mCRC患者，比較Encorafenib + Cetuximab + 化療 (FOLFOX)、單純標靶 (Encorafenib + Cetuximab)、與標準治療 (SOC)在一線治療中的效果。結果顯示mPFS於雙標靶+FOLFOX組別顯著優於標準治療組別 (12.8 vs 6.8 vs 7.1個月, HR: 0.53, p<0.0001)。⁽⁵⁸⁾

• NCCN建議：Encorafenib + Cetuximab (或 Panitumumab) + FOLFOX列為此類患者的一線治療選項 (Category 2A/2B)。

一線治療替代策略：三藥化療 (FOLFOXIRI) 聯合Bevacizumab

• 此建議主要基於TRIBE試驗的次組分析，該研究顯示三藥化療相比雙藥化療在BRAF突變亞群中展現出更優的趨勢 (雖然未達統計顯著，但數值上PFS和OS均有延長)。⁽⁵¹⁾

二線BRAF標靶治療突破：Encorafenib 聯合Cetuximab

• 試驗結果：第三期BEACON試驗證實，對於二線或後線BRAF V600E患者，Encorafenib 聯合Cetuximab雙標靶方案的OS顯著優於對照組 。此組合已成為該突變族群後線治療的 Category 2A 首選方案)。

• NCCN建議：Encorafenib + Cetuximab (或 Panitumumab) 作為BRAF V600E突變患者的二線或後線首選方案 (Category 2A)。

8.3.4 HER2擴增/過度表現 (HER2 Amplification/Overexpression)

比率與預後：HER2擴增或過度表現約發生在3%至5%的mCRC患者中，主要見於RAS和BRAF WT的腫瘤。已被證實是抗EGFR治療的一種抗藥機制，因此這類患者對Cetuximab或 Panitumumab的反應通常不佳。⁽¹⁾

• 檢測建議：對於RAS/BRAF WT的mCRC患者，建議進行HER2檢測 (IHC 或 ISH)。

後線選擇：Tucatinib + Trastuzumab組合療法

• 試驗設計：第二期MOUNTAINEER試驗納入117位經治療過的HER2陽性 RAS WT的mCRC患者，並評估口服TKI Tucatinib聯合Trastuzumab的療效。⁽⁵⁹⁾

• 結果：ORR達到38.1%，mDOR為12.4個月，mOS達到24.1個月。該組合展現了持久的緩解和良好的耐受性，最常見的副作用為輕度腹瀉。

• NCCN指引建議：此組合成為RAS WT、HER2擴增mCRC之後線方案。

後線選擇：Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)。

T-DXd是一種抗體-藥物複合體 (ADC)，結合了抗HER2抗體與拓撲異構酶I抑制劑。

• DESTINY-CRC01試驗結果：在78位HER2高表達 (IHC 3+或IHC 2+/ISH+)的難治性mCRC患者中，T-DXd展現45.3%ORR、6.9個月mPFS與15.5個月的mOS。⁽⁶⁰⁾

• DESTINY-CRC02試驗結果：後續的二期對照試驗比較了5.4 mg/kg與6.4 mg/kg兩種劑量。結果顯示5.4 mg/kg劑量組的ORR與高劑量組相當 (37.8% vs 27.5%)，但在安全性方面顯著更優，特別是ILD的發生率較低 (8% vs 13%)。⁽⁶¹⁾
  獨特優勢：與其他HER2靶向藥物不同，T-DXd在RAS突變的HER2陽性患者中也顯示出抗腫瘤活性。

• NCCN指引建議：T-DXd (5.4 mg/kg) 用於HER2陽性mCRC的後線治療，且適用於RAS WT或突變型患者。

8.4 dMMR/MSI-H狀態與免疫檢查點抑制劑 (Checkpoints Inhibitors)

MSI-H或dMMR約佔mCRC患者的5%。這類腫瘤由於具有極高的腫瘤突變負荷 (TMB) 和大量的新抗原，對免疫檢查點抑制劑高度敏感。

8.4.1 一線單藥選擇：Pembrolizumab

• 第三期 KEYNOTE-177 試驗證實，對於 dMMR/MSI-H 患者，一線使用Pembrolizumab 單藥的 PFS 顯著優於化療(16.5 vs 8.2 個月)。此試驗奠定了免疫檢查點抑制劑在一線治療的地位。⁽⁶²⁾

• 此試驗確立了Pembrolizumab單藥作為一線治療的地位。

8.4.2 一線首選-雙免疫療法：Nivolumab ± Ipilimumab

CheckMate 142試驗：

• 第二期多隊列試驗納入45位MSI-H/dMMR的mCRC患者，結果顯示雙免疫療法在一線治療能達到69% ORR和71%的4年OS，數據優於單藥治療的歷史對照。⁽⁶³⁾

CheckMate 8HW試驗：

• 試驗結果：最新的第三期CheckMate 8HW試驗顯示，一線雙免疫療法對比單藥治療，能顯著延長 PFS (HR: 0.62)。⁽⁶⁴⁾

• NCCN指引建議：Nivolumab + Ipilimumab列為dMMR/MSI-H mCRC的Category 1首選 (Preferred) 一線治療方案。
  而Pembrolizumab或Nivolumab單藥保留給不適合接受高強度雙免疫治療的患者。

8.5 其他mCRC罕見靶點之治療 (NTRK, RET, POLE/POLD1)

• NTRK融合：發生率低於1%，主要見於MSI-H腫瘤。NCCN建議使用Larotrectinib (100 mg PO BID)或 Entrectinib (600 mg PO QD)，兩者均於其不定腫瘤類型 (tumor agnostic) 療法試驗中展現出極高的反應率 (>70%) 和持久的緩解。^(65)(66)

• RET融合：極為罕見 (<1%)。LIBRETTO-001試驗顯示Selpercatinib在45位RET融合陽性不定腫瘤類型患者中有顯著療效 (ORR: 44%)，因此被納入推薦。⁽⁶⁷⁾

• POLE/POLD1突變：這類突變會導致腫瘤呈現「超高突變」(Ultra-hypermutated) 表型，TMB極高。NCCN指引建議對於攜帶致病性POLE/POLD1突變患者，應比照 dMMR/MSI-H患者，優先給予免疫檢查點抑制劑治療。

表8.3 生物標記相關治療之關鍵試驗結果

HR: hazard ratio; ILD: interstitial lung disease; mOS: median overall survival. mPFS: median progression-free survival; ORR: objective response rate; RCT: randomized controlled trial. WT: wild type.

8.6 mCRC的維持治療 (Maintenance Therapy)

• 維持治療時機：在誘導治療3-4個月 (約 8-12 週期) 後，若疾病達到穩定或緩解，應轉為低強度的維持治療。為了在控制疾病的同時降低累積性毒性(如神經毒性)。

• NCCN指引建議：5-FU/LV或Capecitabine + Bevacizumab為對於一線接受含Oxaliplatin化療 + Bevacizumab的患者之標準維持治療方案。不建議單獨使用Bevacizumab作為維持治療，因其療效劣於聯合方案。

• 5-FU/LV + 抗EGFR抗體為一線接受抗EGFR治療的患者之標準維持治療。

8.6.1 實證證據與建議

• Oxaliplatin Stop-and-Go策略：OPTIMOX1試驗納入620位mCRC患者，一組於誘導6療程後停用Oxaliplatin，保留5-FU/LV治療，待疾病進展後再引入Oxaliplatin；另一組則持續是mFOLFOX7。不僅未損害OS，還顯著降低了第3/4級神經毒性。(68)

• Capecitabine + Bevacizumab維持治療：CAIRO3試驗納入558位未經治療mCRC患者，比較了CAPEOX + Bevacizumab誘導後，使用Capecitabine + Bevacizumab維持 vs. 觀察 (完全停藥)。結果顯示，維持治療組的PFS2 (從隨機化到第二次進展的時間) 顯著延長 (11.7 vs. 8.5個月; HR: 0.67, p<0·0001)，且OS也有改善趨勢。(69)

• 5-FU/LV + Bevacizumab維持治療：AIO 0207試驗納入472位完成24週誘導治療且未復發mCRC患者，並隨機分派至三組5-FU + Leucovorin + Bevacizumab vs. Bevacizumab單藥 vs. 觀察。結果顯示聯合維持方案優於單藥療法或觀察，特別是在疾病控制時間上。(70)