第一章、多發性骨髓瘤 (Multiple Myeloma) 簡介與流行病學

1.1 多發性骨髓瘤定義

• 骨髓與漿細胞的關聯。骨髓則是骨骼腔室內的造血組織，負責造血功能。骨髓提供了一個複雜的微環境，包含基質細胞、成骨細胞、破骨細胞以及漿細胞。漿細胞是B 淋巴細胞分化的終端階段，不同的漿細胞負責產生多株免疫球蛋白。

• 多發性骨髓瘤 (Multiple Myeloma, MM) 是一種漿細胞 (plasma cells) 的惡性腫瘤。惡性漿細胞於骨髓增殖，抑制正常造血空間；另一方面，過度製造的單株免疫球蛋白 (monoclonal protein，簡稱M-protein)，將影響血液與腎臟等器官，造成相對應的器官損傷。⁽¹⁾

• 多發性骨髓瘤的診斷。多發性骨髓瘤是具活動性的漿細胞惡性腫瘤。其診斷條件須符合主要前提條件以及骨髓瘤定義事件 (Myeloma-Defining Events, MDE) 的兩種特徵任一項。(詳細的診斷標準會於第二章介紹)

  • 主要前提條件。骨髓漿細胞比例 ≥ 10%或切片證實為骨外漿細胞瘤或骨漿細胞瘤。

  • 骨髓瘤定義事件包括兩類。第一是疾病已發展成有CRAB (Hypercalcemia, Renal insufficiency, Anemia, Bone lesion) 任一症狀。其二是SLiM (Sixty, Light chain ratio ≥ 100, MRI >1 focal lesion) 生物標記特徵。

1.2 致病機轉：遺傳學與微環境

1.2.1 遺傳與細胞遺傳學異常⁽²⁾

多發性骨髓瘤具有複雜且異質的細胞遺傳學異常，主要可分為兩種：

• 超二倍體 (Hyperdiploid): 約55-60%的患者屬於此類，特徵為奇數染色體 (如 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21) 的增加，通常預後較好。

• 非超二倍體 (Non-hyperdiploid)：與免疫球蛋白重鏈 (IgH) 基因易位有關。常見包括：

  • t(11;14)：導致 cyclin D1 過度表現，預後較佳。

  • t(4;14)：導致 FGFR3 和組蛋白甲基化酶NSD2/MMSET失去調節，預後較差。

  • t(14;16)：導致 MAF 致癌基因失去調節，預後較差。

1.2.2 骨髓微環境的關鍵作用

骨髓微環境對於 MM 細胞的生長、生存及抗藥性至關重要：

• 細胞黏附：MM 細胞透過黏附分子 (如 VLA4, ICAM1, Syndecan-1) 與骨髓基質細胞 (BMSCs) 或細胞外基質蛋白結合。這種黏附作用會誘導 p27 蛋白上調並活化 NFκB，使癌細胞對傳統化療產生抗性。

• 細胞激素分泌：黏附作用會觸發骨髓基質細胞分泌多種細胞激素，包括 IL-6 (主要的生長因子) 、IGF1、VEGF 和 TNFα。

1.2.3 訊號傳導與生存機制

骨髓瘤細胞與周圍細胞分泌的細胞激素促進生長相關反應：

• NFκB 的角色：轉錄因子 NFκB 的活化不僅增加細胞激素分泌，還會上調黏附分子的表現，進一步加強 MM 細胞與微環境的結合。

• 主要訊息路徑：活化 PI3K/Akt 路徑將促進生存；Ras/Raf/MEK/ERK 路徑將促進增殖；JAK2/STAT3 路徑則會促進生存與抗凋亡。

• 抗凋亡作用：透過上調抗凋亡蛋白 (如 BCL-XL, MCL1 和 IAPs) 並活化端粒酶活性。

1.2.4 骨骼病變與血管增生

• 骨骼破壞 (溶骨性病變) ：
  促進破骨細胞：MM 細胞分泌 MIP1α 並誘導 BMSCs 產生 RANKL，活化破骨細胞 。
  抑制成骨細胞：MM 細胞分泌 DKK1、IL-3和HGF，抑制成骨細胞的成熟與分化。

• 血管增生 ：MM 細胞和 BMSCs 分泌血管新生因子 (如 VEGF、bFGF、HGF) ，增加骨髓內的微血管密度，為腫瘤提供營養並促進其進展。

1.3 多發性骨髓瘤的特性與常見症狀

多發性骨髓瘤 (MM) 患者的症狀通常與以下因素相關，然而，少數患者可能無症狀，甚至沒有明顯的器官損傷，這類患者通常是因其他醫療需求進行例行檢查時，發現實驗室數值或放射影像異常才被診斷出來。⁽¹⁾⁽³⁾

• 惡性漿細胞佔據骨髓空間並干擾正常造血功能。如貧血、白血球低下與感染等。

• 過多單株蛋白引起終點器官損傷。如腎功能障礙、骨病變、高血鈣及免疫功能障礙。

• 副蛋白 (paraproteins) 沈積在心臟、神經組織或其他軟組織。如類澱粉沉積症。

表1 多發性骨髓瘤的臨床特徵: ⁽³⁾

1.4 多發性骨髓瘤流行病學特徵

• MM 是一種顯著的老年性疾病。NCCN 指引指出，MM好發於65至74歲，其中位診斷年齡為69歲。於制定治療策略時，需考量老年患者的體能狀況與共病症。⁽¹⁾

• 台灣數據。根據國健署《癌症登記報告》與相關流行病學文獻顯示：⁽⁴⁾

  • 粗發生率：每10萬人口2.5至3.0人。

  • 性別比例：男性發生率顯著高於女性，男女性別比約為 1.5 : 1。

  • 好發年齡：中位發病年齡約為67至70歲。

1.5 風險因子

• 年齡：年齡是 MM 及其前驅病變 (MGUS、SMM) 的主要風險因子。⁽³⁾

• 病毒感染：人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染被證實與骨髓瘤發病相關。

• 肥胖。

• 環境暴露：接觸特定化學致癌物，如橙劑 (Agent Orange) 已證實與 MGUS 有關。

• 高雪氏症 (Gaucher syndrome)，這是一種溶質儲積症，與 MM 風險增加有關。

• 家族史：雖然家族性 MM 存在，但在整體流行病學中佔比不高。