第四章、新診斷多發性骨髓瘤的初始治療考量與藥物介紹

4.1 移植合適度的分類原則 (Transplant Eligibility)(1)

• 移植合適度。新診斷多發性骨髓瘤 (Newly diagnosed MM, NDMM) 治療首要步驟是評估患者是否適合進行自體造血幹細胞移植 (Autologous Hematopoietic Cell Transplantation, HCT)。這一評估將直接決定誘導治療 (Induction Therapy) 的選擇與後續治療路徑。

• 藥物敏感性：NDMM 通常對多種藥物類別高度敏感，包括：(詳細第一線藥物選擇於第五、六章討論)

  • 免疫調節藥物 (IMiDs)：如Lenalidomide, Pomalidomide。

  • 蛋白酶體抑制劑 (PIs)：如Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib。

  • 單株抗體 (mAbs)：如抗CD38單株抗體的 Daratumumab, Isatuximab。

4.2 移植候選者的關鍵考量

4.2.1 早期轉介與幹細胞保護

對於適合移植的患者，治療計畫需考量保護骨髓造血幹細胞的功能，以便未來進行採集。

• 避免使用幹細胞毒性藥物：Alkylating agents，如 Melphalan會損傷幹細胞，降低後續收集量。

• 幹細胞採集時機：若計畫延後移植，建議在誘導治療的前4個週期內 (至多不超過 6 個週期) 進行周邊血幹細胞的採集與凍存。

• 藥物暴露限制：長期暴露於Lenalidomide或Daratumumab可能會影響幹細胞的收集量，因此在採集前應限制這些藥物的使用週期數。

4.3 特殊族群的治療考量

4.3.1 高齡患者與虛弱評估 (Assessment of Frailty)

高齡骨髓瘤患者比例增加，但治療決策不應僅基於生理年齡，而應納入虛弱評估。

• 評估工具：評估維度包括共病症、認知功能、活動能力 及營養狀態。建議參考IMWG 的骨髓瘤虛弱評分計算器 (http://www.myelomafrailtyscorecalculator.net)。^{(1) (5)}

• 劑量調整：對於評估為虛弱的患者，應主動調整藥物劑量 (如減低 Dexamethasone 劑量) ，以平衡療效與毒性，避免因副作用導致早期停藥。

4.4 抗骨髓瘤藥物演進里程碑^(3)(6)(7)

4.4.1. 1960年代至1980年代-化療與類固醇奠基時代

• 1962年，MP合併療法 (Melphalan-Prednisolone)。
  在Melphalan引入之前，患者的中位存活期不到一年。1962年melphalan與類固醇合併療法 (MP)，是首個被證實相較於單獨使用類固醇，能改善存活率之療法。

• 1960~1980年間，各式化療合併類固醇療法出現。
  雖然隨後曾嘗試更強效的化療方案，如VAD (vincristine, doxorubicin, dexamethasone)，雖然提高了反應率，但與 MP療法相比，並未改善存活率。

• 1984年，高劑量單方類固醇療法的興盛。
  當代研究顯示，使用高劑量的dexamethasone (480 mg/4週) 於新診斷MM病患能達到40%的反應率。這樣的治療效果與MP療法相當。雖然能免去化療的毒性，但也讓病人承受類固醇副作用，如血栓形成、感染、胃腸道出血和精神異常等。⁽⁸⁾

4.4.2. 1980年代至1990年代-高劑量化學療法與幹細胞移植的加入

• 1980年代引入了高劑量化療 (High-dose therapy) 與自體造血幹細胞移植 (ASCT)。
  劑量突破。利用 ASCT 救援骨髓造血功能，克服烷化劑的骨髓抑制毒性限制，使患者可接受骨髓殲滅性高強度化療。先透過自體幹細胞的收集，再讓病人接受骨髓殲滅性的高強度化療，等藥物代謝完之後，再將被保護好的幹細胞還給病人。如此就能得到高劑量化療的抗癌療效，同時保全了幹細胞的造血能力。

• 1996年高劑量化療銜接自體幹細胞移植成為標準療法。
  多項隨機對照試驗證實，高劑量化療銜接 ASCT的療法，相較於傳統化療相比具有存活優勢，將1980年代的2.5年存活期中位數延長到了約4年。⁽⁶⁾

• 2003年雙次串聯自體移植 (Tandem autologous SCT) 。兩次高劑量化療配合自體移植，被證實能改善部分患者的存活率，提升骨髓瘤的治療深度。特別是那些在第一次移植後未達到「非常好的部分緩解 (VGPR) 」的患者 。

4.4.3. 1999年至2010年-小分子新藥的興起

• 1999年首個免疫調節劑 (IMiDs)-Thalidomide被核准使用於MM治療

  • 1950 年代Thalidomide曾因致畸胎性遭停用 。1990年代Barlogie 等人將其用於難治型MM患者，ORR達32%，成為 30 年來首個對MM具備單藥活性的新藥。

  • Thalidomide加入Dexamethasone的合併療法與單獨使用相比，提高了反應率與無惡化存活期。且若將其加入 MP 方案時，效果優於單獨使用 MP。⁽⁷⁾

• 2003年首個蛋白酶體抑制劑 (PI)-Bortezomib被核准使用於MM治療

  • Bortezomib在其第二期試驗中被證實，於復發後的骨髓瘤病人治療上仍有35%的反應率。而以往後線療法僅有2成反應率。Bortezomib因故於2003年獲得FDA核可，成為第一個新機轉 (proteasome inhibition) 的抗骨髓瘤藥品。⁽⁷⁾

• 2010年新小分子藥物合併療法下，高劑量類固醇組合的沒落

  • 新一代的IMiD-lenalidomide相較於Thalidomide，其免疫調節的作用更強，抗MM效果更好。其治療組合逐漸成為第一線治療首選。

  • 第三期E4A03試驗比較了Lenalidomide合併低劑量類固醇 (40 mg/週) 或傳統高劑量類固醇 (120 mg/週) 的療效與安全性。結果顯示低劑量組的反應率較低 (68% vs 79%)，但一年整體存活率卻較高 (96% vs 87%, p=0.0002)。後續分析發現高劑量類固醇組別的短期死亡率較高，多與治療相關的栓塞事件與感染有關。⁽⁹⁾

  • 因此隨後的組合療法，類固醇的建議劑量以40 mg/週為主，於組合療法的代號為小寫的”d”，大寫的D則為高劑量類固醇 (120 mg/週)。

4.4.4. 2013年-單株抗體組合療法加入

• 2013年，首個抗 CD38 的單株抗體-Daratumumab被FDA加速核准上市。
  二期SIRIUS試驗，證實第三線療法後仍復發的MM病人使用Daratumumab單藥療法仍能達到29%的反應率。隨後的多項三期試驗如CASTOR、POLLUX與EQUULEUS後線MM試驗，均證實與Daratumumab的三藥合併療法，效果顯著優於兩藥合併療法。為後線治療提供許多選擇。⁽¹⁰⁾

• 2015年第二種機轉，抗SLAM7的單株抗體-Elotuzumab也被證實於後線MM治療的顯著療效。⁽¹⁰⁾
  其第三期試驗ELOQUENT-2證實，Elotuzumab合併Lenalidomide與類固醇三藥療法，於後線MM病人的治療顯著優於兩藥療法。Elotuzumab因此於2015年獲得FDA核准使用於後線治療

4.4.5 2020年代-強效後線免疫療法的加入

• 2021年首個CAR-T: Idecabtagene vicleucel被FDA核准上市。⁽¹¹⁾
  二期KarMMa-3試驗針對復發MM患者使用CAR-T療法Idecabtagene vicleucel，其PFS中位數長達13.3 個月。

• 2022年首個雙特異性抗體-Teclistamab被FDA核准上市。⁽¹²⁾
  二期MajesTEC-1試驗於重度治療患者中，使用Teclistamab單方ORR能達63%，CR率達39.4%。

表4.4 抗骨髓瘤藥物的歷史演進與其臨床角色演變

4.5 特殊給藥原則與常用抗骨髓瘤藥物整理

4.5.1 類固醇 (Corticosteroids)

• 減量策略：針對高齡或虛弱患者，NCCN指引建議考量減量策略 (例如減至 20 mg/週或更低) 。於疾病達到穩定控制後考慮進一步減量或停藥，以維持生活品質。⁽¹⁾

• 更高劑量的類固醇 (如dexamethasone 120 mg/週)，已被E4A03試驗證實副作用相關死亡率高於標準劑量 (Dexamethasone 40 mg/週)。現已不再使用。⁽⁹⁾

4.5.2 Bortezomib (Velcade®)

• 給藥頻率：雖然每週兩次 (Days 1, 4, 8, 11) 是原始核准方案，但 NCCN指引首選每週一次 (QW) 的給藥方案 (Days 1, 8, 15, 22)。⁽¹⁾
  實證依據：Reeder等人的研究顯示，每週一次的給藥方案在療效上 (ORR, VGPR) 與每週兩次相當，但第3/4級神經病變的發生率顯著降低 (0% vs 6%)，耐受性更佳。⁽¹³⁾

• 給藥途徑首選皮下注射 (Subcutaneous, SC)。
  實證依據：MMY-3021 第三期試驗證實，皮下注射與靜脈注射相比，療效非劣性，但皮下注射組的周邊神經病變發生率顯著較低 (38% vs 53%, p=0.044)，三級以上周邊神經病變發生率也是顯著較低 (6% vs 16%, p=0.026)。⁽¹⁴⁾

4.5.3 Carfilzomib (Kyprolis®)

• 監測重點：此藥物具有潛在的心臟、腎臟及肺部毒性。治療前應進行完整的心臟功能評估 (如 ECHO) ，治療期間需密切監測體液狀態與血壓。⁽¹⁾

• 給藥彈性：依據不同方案 (如 KRd vs Kd) ，可選擇每週一次或每週兩次的給藥頻率。

4.5.4 Daratumumab (Darzalex®)

• 劑型選擇：NCCN指引指出，皮下注射劑型 (Daratumumab and hyaluronidase-fihj) 與靜脈輸注劑型在所有核准的方案中均可互換使用。
  優勢：皮下劑型給藥時間僅需 3-5 分鐘，且輸注相關反應的發生率顯著低於靜脈劑型。

• 輸血醫學警示：Daratumumab會結合紅血球表面的CD38，導致間接抗球蛋白試驗 (Indirect Coombs Test) 呈現持續偽陽性，干擾血庫進行交叉試驗結果 。

• 處置建議：務必在首次給藥前完成血型鑑定與抗體篩檢。

表4.5 抗骨髓瘤藥物整理