第十章、復發/難治性(Relapsed/Refractory)多發性骨髓瘤治療

當疾病在初次治療後復發 (Relapsed) 或對治療產生抗性 (Refractory) 時，即進入復發/難治性 (R/R MM) 治療階段。NCCN 指引強調治療選擇應基於高度個別化的策略。^{(1) (38)}

10.1 復發之判定

• 根據IMWG標準，臨床上區分「生化復發」與「臨床復發」對於啟動下一線治療的時機至關重要。

10.1.1 疾病惡化 (Progressive Disease, PD)

• 若要判定為疾病惡化，需滿足以下至少一項條件，且生化指標需較最低點 (Nadir) 上升25%。

• 臨床解讀：生化指標的上升往往早於臨床症狀。對於僅有生化復發但無症狀 (CRAB) 的患者，是否立即啟動治療需考量惡化速度 (Doubling time)。

表10.1 生化復發標準

10.1.2 臨床復發 (Clinical Relapse)

臨床復發指出現了直接的器官損害證據，需立即啟動救援性治療。標準包括：

• 骨骼：出現新的溶骨性病變 (Lytic lesions) 、軟組織漿細胞瘤，或現有病灶直徑增加≥ 50%或≥ 1 cm。

• 高血鈣：校正後血鈣 > 11 mg/dL。

• 貧血：血紅素下降 ≥ 2 g/dL (排除其他原因)。

• 腎功能惡化：血清肌酸酐 (SCr) 上升 ≥ 2 mg/dL。

• 高黏滯血症：需進行血漿置換者。

10.1.3 從完全緩解 (CR) 復發

對於曾達到 CR 的患者，復發定義為：

• 免疫固定電泳 (Immunofixation) 重新檢測到血清或尿液 M 蛋白。

• 骨髓漿細胞比例 ≥ 5%。

• 出現任何新的疾病惡化徵兆 (如新骨折、高血鈣)。

10.2 R/R MM的治療核心原則

在選擇二線及後續治療時，應綜合考量以下因素：⁽¹⁾

• 先前治療的反應與持續時間：

  • 重新使用 (Retreatment)：若復發發生在完成治療後的 6 個月 (Treatment-free interval >6 months)以上 (特別是停藥後復發) ，可考慮重新使用原本有效的方案。

  • 藥物轉換 (Class Switching)：若在治療中或治療結束後 6 個月內復發 (Refractory) ，則應更換不同機轉的藥物。例如，對Lenalidomide抗性者，應轉換至 Pomalidomide 或以 PI、CD38 抗體為基礎的方案。

• 疾病特徵：區分侵襲性復發 (如髓外病變、漿細胞白血病) 與生化復發 (僅 M 蛋白升高) 。侵襲性復發通常需要更強效的組合療法。

• 病人因素：考量年齡、體能狀態 (ECOG Performance Status) 、共病症 (如腎功能不全、周邊神經病變) 及既往治療的毒性殘留。

二線治療主要類別：

• 全身性治療 (Systemic Therapy)：為主要治療手段，包括新的三藥或四藥組合方案。

• 自體造血幹細胞移植 (Autologous HCT)：對於初次治療時未接受移植且符合移植資格的患者，應優先考慮。

• 二次移植：對於初次自體移植後獲得持久緩解 (通常指緩解期超過 2-3 年) 的患者，在復發時可考慮進行第二次自體移植。

• 臨床試驗：NCCN 建議符合條件的患者參與臨床試驗，以獲得最新療法的機會。

二線更換療法之選擇原則：

• 若決定更換療法，新的三藥組合 (Triplet Regimen) 應優先包含「未曾接觸過」(Naïve) 或「對其敏感」的藥物類別。若對某藥物 (如 Lenalidomide) 已產生難治性，則應避免以該藥物為骨幹，轉而選擇其他機制的藥物 (如 Pomalidomide 或 Carfilzomib)。

10.3 R/R MM 首選療法總攬 (Preferred Regimens)

針對一至三線治療後的復發，NCCN 指引依據病人對主要藥物的敏感度進行了分層推薦：

表10.2 NCCN指引建議的RRMM患者療法: (試驗數據詳見表11.1)

D: daratumumab; d: dexamethasone; Elo: elotuzumab; I: ixazomib; Isa: isatuximab; K: carfilzomib; P: pomalidomide; R: lenalidomide; V: bortezomib; X: selinexor.

A. 對 Lenalidomide 難治 (Lenalidomide-Refractory)

• 許多病人在第一線即接受 Lenalidomide 誘導治療與維持治療直到惡化。

• Lenalidomide 難治患者首選-Anti-CD38加上先前未使用過之藥物組合 (DVd, DKd, IsaKd, PVd)。四種療法均於其第三期試驗中證實 (分別是CASTOR、CANDOR、IKEMA、與OPTIMISMM試驗)，PFS與OS顯著優於兩藥組合。

• KPd為次要選擇。由於僅有第二期臨床試驗結果，加上此階段尚有許多強效且安全之替代選擇 (anti-CD38抗體與bortezomib)，建議三類藥物難治型 (triple-class refractory)之病人再選用此療法。(詳見F-1)

B. 對 Bortezomib 難治 (Bortezomib-Refractory)

• 這在臺灣較為常見，由於健保第一線限給付lenalidomide給不適合移植病人，導致適合移植患者大多使用一線VTd療法。若此類病人移植後復發，則適合下列藥物組合。

• Anti-CD38單株抗體加上先前未使用過之藥物組合 (DRd, DKd, IsaKd, KRd) 為此類患者首選。DRd為首要選擇，因為相對其他與Rd藥物組合，如KRd，IRd或EloRd，於其個別的三期試驗中，其PFS中位數和對照組Rd組合之HR分別為0.69, 0.74, 0.73。這三項試驗的HR均不如DRd試驗中顯示的高度差異 (HR: 0.44)。而任何含Carfilzomib之療法均須注意患者心臟與腎臟毒性。

C. Bortezomib 與 Lenalidomide 難治之疾病

• 以往一線療法VRd包含bortezomib與lenalidomide兩藥，因此復發後成為最常見的抗藥類別。建議選用抗 CD38 單株抗體加上下一代IMiD (Pomalidomide)或PI (Carfilzomib) 之三藥組合 (DPd, IsaPd, DKd, IsaKd)。目前已在多項試驗中，展現相較於兩藥組合的顯著的PFS獲益。

D.對CD38抗體與Lenalidomide難治之疾病

• 對於CD38抗體與Lenalidomide難治但未接觸過PI的患者，以 pomalidomide合併PI的療法是首選 (如PVd, IPd)。對於不方便就醫患者，適合IPd (ixazomib, pomalidomide, dexamethasone) 的全口服療法，但由於無三期試驗，NCCN指引僅列為category 2A建議。

• Selinexor為主的三藥療法Selinexor + Bortezomib + Dexamethasone (XVd)為other recommendation。由於其三級以上副作用如血小板低下、疲憊、與白血球低下顯著較兩藥療法高；另還有較高比率之白內障風險，因此被列為其他選擇。

E. 對CD38抗體與Bortezomib難治之疾病

• 此類患者通常對Lenalidomide仍敏感，因此以Lenalidomide為骨幹的療法 (通常升級至下一代 PI Carfilzomib)是合理的選擇 (如KRd, IRd, ERd)。其中KRd為治療首選。

• 其他建議療法為IRd與ERd。

F. 對CD38 抗體、Bortezomib與Lenalidomide均難治之疾病

• 這類患者為三類藥物難治型 (Triple-Class Refractory)，其治療選擇有限，預後較差。

• KPd結合了新一代PI Carfilzomib 與第三代IMiDs Pomalidomide。鑑於強效的協同作用，KPd 被列為此類難治性患者的首選方案之一。⁽⁵⁶⁾

• EPd則結合Anti-SLAMF7單株抗體與下一代IMiD-pomalidomide，同為此類患者首選。且安全性佳感染發生率在兩組間相似，且未顯著增加毒性。

表10.3 多發性骨髓瘤NCCN指引建議之復發後二線療法

D: daratumumab; d: dexamethasone; Elo: elotuzumab; I: ixazomib; Isa: isatuximab; K: carfilzomib; P: pomalidomide; R: lenalidomide; V: bortezomib; X: selinexor.