第二章、漿細胞癌症的介紹與多發性骨髓瘤的風險分群

2.1 漿細胞癌症的臨床分類

漿細胞癌症被分類為：

• 多發性骨髓瘤 (Multiple Myeloma, MM, 有症狀)：本指引主要討論的治療對象。

• 悶燒型骨髓瘤 (Smoldering Myeloma, SMM, 無症狀)：為多發性骨髓瘤的前一期，每年約有 10% 的患者進展為MM。部分高風險病人接受治療可能受益。

• 意義不明單株免疫球蛋白增高症 (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance, MGUS, 無症狀)：為MM的更前期，每年約有 1% 的患者進展為MM。

• 孤立性漿細胞瘤 (Solitary Plasmacytoma)：骨骼或軟組織中出現單一局限性惡性漿細胞腫瘤。此診斷極為罕見。

• 漿細胞白血病 (plasma cell leukemia)：周邊血液中出現 > 5%的漿細胞。屬於罕見且具有高度侵襲性之癌症，常於診斷時已有髓外侵入 (如肝、脾、淋巴結腫大) 及嚴重的器官損傷。

此外，若 MGUS 患者伴隨與單株蛋白相關的器官功能障礙，可分類為有臨床意義的單株免疫球蛋白病 (MGCS)，例如：

• MGRS (Monoclonal Gammopathy of Renal Significance)：腎臟受侵入。

• MGNS (Monoclonal Gammopathy of Neurological Significance)：神經系統受侵入。

• POEMS 症候群： 多發性神經病變、器官腫大、內分泌病變、M 蛋白、皮膚病變。

2.2 多發性骨髓瘤 (MM) 診斷定義：主要前提條件與SLiM-CRAB

根據國際骨髓瘤工作組 (IMWG) ，MM 的診斷需符合主要前提條件以及骨髓瘤定義事件 (Myeloma-Defining Events, MDE)中的兩項之一。

主要前提條件，患者必須符合以下兩者之一：

• 骨髓漿細胞 (BMPC) 比例 ≥ 10% (且證明具有克隆性)。

• 骨外漿細胞瘤或骨漿細胞瘤已經切片證實。

骨髓瘤定義事件 (MDE)。除了傳統的CRAB條件外，2022年的診斷標準還納入了SLiM生物標記特徵，統稱為 SLiM-CRAB特徵。此標準旨在於患者發生不可逆器官損傷前，及早啟動治療。MM患者必須符合以下兩項之一：

• CRAB條件 (傳統標準)：

  • C (Calcium)：血鈣升高 (>11 mg/dL)。

  • R (Renal)：腎功能不全 (肌酸酐 >2 mg/dL 或肌酸酐清除率 <40 mL/min)。

  • A (Anemia)：貧血 (血紅素 <10 g/dL 或低於正常值 2 g/dL)。

  • B (Bone)：骨骼病變 (X光、MRI 或 PET/CT 顯示一處或多處溶骨性病變) 。

• SLiM 生物標記特徵： 即使無CRAB症狀，具備以下任一特徵者即被視為活動性 MM 並應接受治療：

  • S (Sixty)：骨髓中克隆性漿細胞比例 ≥60%。

  • Li (Light chain)：侵犯/未侵犯游離輕鏈比率 (involved/uninvolved FLC ratio) ≥100，且侵犯輕鏈濃度 ≥100 mg/L。

  • M (MRI)：MRI 顯示超過一個骨髓病灶 (focal marrow lesion，非溶骨性) 。

悶燒型骨髓瘤診斷 (SMM) 診斷標準與風險

• 診斷：SMM的診斷必須同時符合以下 3 項標準：

  • 血清 M 蛋白濃度 (IgG 或 IgA) ≥30 g/L

  • 骨髓克隆性漿細胞 10%至59%

  • 無任何骨髓瘤定義事件 (No MDEs)：無 CRAB 症狀亦無 SLiM 生物標記。

• SMM風險評估 (Mayo 20/2/20 模型)：一項針對 421 名患者的研究識別出三個關鍵風險因子。具有 2 個或更多因子的患者，其中位疾病進展時間 (TTP) 僅為 29 個月。

  • 骨髓漿細胞 > 20%

  • 血清 M 蛋白 > 2 g/dL

  • FLC (free light chain) 比率 > 20

• IMWG 擴展模型： Mateos 等人分析 2004 名患者發現，除了上述 20/2/20 模型外，存在 t(4;14), t(14;16), 1q amp/gain 或 del(13q) 也是獨立風險因子。若患者具備所有 3 個 20/2/20 因子加上其中一個遺傳異常，其 2 年進展風險高達 67% 。

意義不明單株免疫球蛋白增高症 (MGUS) 診斷標準

• 診斷：MGUS的診斷必須同時符合以下 3 項標準：

  • 血清 M-蛋白濃度 (IgG 或 IgA) < 3.0 g/dL (30 g/L)。

  • 骨髓克隆性漿細胞比例 < 10%。

  • 無任何骨髓瘤定義事件 (No MDEs)： 無 CRAB 症狀亦無 SLiM 生物標記。

2.5 MM 風險分層 (Risk Stratification)

導致 MM 疾病進展或復發的高風險因子，對於預後及治療選擇至關重要。

新診斷 MM (NDMM) 高風險因子：

• R-ISS 分期為 III 期。

• 存在髓外病變 (Extramedullary disease) 。

• 血液中存在循環漿細胞。

• 特定細胞遺傳學異常：del(1p32), t(4;14), t(14;16), t(14;20), del(17p)/monosomy 17, 1q21 gain/amplification, MYC translocation 。

• 高風險基因表現譜 。

復發性 MM 高風險因子：

• 初始治療後早期復發 (移植後 2 年內或非移植誘導治療後 18 個月內) 。

• 獲得性 1q gain 或 del(17p) 。

• 復發時出現髓外病變 。

2.6 MM 分期系統

• ISS (International Staging System)：基於血清Beta-2 microglobulin與白蛋白 。

• R-ISS (Revised ISS)：目前首選的分期方法。結合了 ISS、LDH 數值及高風險染色體異常 [del(17p), t(4;14), t(14;16)]。

  • R-ISS I： ISS I 且無高風險染色體異常且 LDH 正常。

  • R-ISS III： ISS III 且 (有高風險染色體異常，或LDH 升高) 。

  • R-ISS II： 不屬於 I 或 III 的其他情況 。

• R2-ISS (Second Revision of R-ISS)： 解決了 R-ISS 中大多數患者被歸類為 II 期 (中度風險) 的問題。R2-ISS 為每個風險因子賦予分數 (ISS-III 1.5分, ISS-II 1分, del(17p) 1分, t(4;14) 1分, 1q+ 0.5分, LDH升高 1分) ，將患者分為四個風險組 。

• IMS/IMWG 分期： 定義高風險 MM 為存在以下任一情況 ：

  • del(17p) 和/或 TP53 突變。

  • t(4;14), t(14;16), t(14;20) 合併 1q+ 和/或 del(1p32)。

  • 單等位基因 del(1p32) 合併 1q+，或雙等位基因 del(1p32)。

  • 高 B2M (≥5.5 mg/dL) 且肌酸酐正常 (<1.2 mg/dL)。