第八章、造血幹細胞移植 (Hematopoietic Cell Transplantation)

• 造血幹細胞移植 (HCT) 長期以來是適合移植之新診斷多發性骨髓瘤 (NDMM) 病人的標準治療鞏固療法，能增加治療深度，並顯著延長病人無復發期與存活期。

8.1 移植資格與幹細胞採集

所有新診斷的 MM 病人在初始評估時，都應被評估是否適合進行 HCT。⁽¹⁾

• 幹細胞毒性管理：若計畫進行移植，應避免長期暴露於會損害幹細胞的藥物 (Stem cell toxins) ，如 Nitrosoureas 或 Alkylating agents (特別是 Melphalan) 。

• 採集時機：建議在誘導治療開始後的 3 至 4 個療程內 (最佳為 4 個療程以內) 進行周邊血造血幹細胞的收集 。

• Lenalidomide 的影響：長期使用 Lenalidomide 可能影響幹細胞的動員效率。因此，若病人計畫進行移植，應在長期暴露於 Lenalidomide 之前完成幹細胞採集。NCCN 指引建議採集足夠進行兩次移植的幹細胞量 (視年齡與計畫而定) ，以保留未來進行雙次移植 (Tandem HCT) 或復發後救援移植 (Salvage HCT) 的選擇權。

8.2 自體造血幹細胞移植 (Autologous HCT)

• 自體移植 (Auto-HCT) 利用高劑量化療 (High-Dose Therapy, HDT，如: Melphalan 200 mg/m^2) 清除骨髓中的惡性漿細胞，隨後回輸病人自體的造血幹細胞以救援骨髓功能。這仍然是適合移植病人的標準治療。⁽¹⁾

8.2.1 早期移植 vs. 延遲移植：關鍵臨床試驗證據

在新藥誘導治療效果顯著提升的時代，是否仍需在第一線進行「早期」移植，或可將移植保留至復發時作為「延遲」治療，曾是學界爭論焦點。以下為具里程碑意義的兩項第三期隨機試驗。

• IFM 2009 試驗：⁽⁴⁰⁾

  • 試驗設計：納入700 名年齡 ≤ 65歲的 NDMM 病人，隨機分配至 RVD (Lenalidomide/Bortezomib/Dexamethasone) 誘導後接續 RVD 鞏固治療 (非移植組) ，或 RVD 誘導後接續高劑量 Melphalan 與自體移植 (移植組) 。兩組後續均接受 Lenalidomide 維持治療一年。

  • 關鍵結果：移植組的PFS中位數顯著優於非移植組 (50 個月 vs. 36 個月, p<0.001) 。然而兩組在4 年OS上無顯著差異 (81% vs. 82%) 。移植顯著延緩了疾病復發，但延遲移植 (於復發時進行) 作為救援治療並未減損病人的長期存活機率。

• DETERMINATION 試驗：⁽⁴¹⁾

  • 試驗設計：與 IFM 2009 相似，但且維持治療改為 Lenalidomide 持續使用直至疾病惡化，這更符合當前的標準維持治療策略。

  • 關鍵結果：移植組再次展現出顯著的 PFS 優勢 (中位PFS 67.5 個月 vs. 46.2 個月, HR: 1.53, p<0.001) ，獲益幅度達21個月。兩組的 5 年 OS 仍無統計學顯著差異 (80.7% vs. 79.2%) 。

  • 生活品質與毒性：移植組在移植期間的生活品質 (QoL) 暫時下降，但隨後恢復。移植組發生第二原發性惡性腫瘤 (SPM) 與血液毒性的風險略高。

• NCCN 指引建議 (Category 1)：基於上述證據，自體移植為適合移植病人的 首選 (Preferred) 鞏固治療。然而，對於部分風險較低或偏好延後移植的病人，先收集並冷凍保存幹細胞，待疾病復發時再進行移植 (Delayed HCT)。⁽¹⁾

8.2.2 復發後的二次自體移植

• 對於初次移植後獲得持久緩解 (通常定義為緩解期超過 2-3 年) 的病人，若發生疾病復發，進行第二次自體移植 (Salvage Auto-HCT) 是可行的選擇。回顧性研究與前瞻性試驗 (如英國的 Myeloma X 試驗) 顯示，二次移植相較於單純化療可提供更好的復發後生存獲益。⁽¹⁾

8.3 雙次 (串聯) 自體移植 (Tandem HCT)

• Tandem HCT 指的是在首次移植後的 3-6 個月) 進行第二次計畫性的自體移植。其效益在新藥時代存在爭議。

以下是兩項關鍵臨床試驗STaMINA與EMN02/HO95試驗之數據：

• STaMINA (BMT CTN 0702) 試驗：⁽⁴²⁾

  • 試驗設計：納入758位適合移植的新診斷病人，並比較三種策略：(1) 單次移植 + RVD 鞏固 + Lenalidomide 維持；(2) 雙次移植 (Tandem) + Lenalidomide 維持；(3) 單次移植 + Lenalidomide 維持。

  • 關鍵結果：三組的6年PFS和OS 均無顯著差異 (PFS分別為 43.9% vs 39.7% vs 40.9%；OS: 73.1% vs 74.9 vs 76.4%)。即便在高風險細胞遺傳學族群中，Tandem HCT也未顯示出顯著優勢。這項試驗結果挑戰了 Tandem HCT 在臨床中的地位。

• EMN02/HO95試驗：⁽⁴³⁾

  • 試驗設計：歐洲的試驗納入1147名適合移植的新診斷病人，第一次隨機分派為三組，分別接受VMP四次治療或是Melphalan接續自體幹細胞移植1次以及兩次。完成後第二次隨機分派為鞏固治療VMP兩次與否，兩組均接受lenalidomide維持治療。

  • 關鍵結果：雙次移植組相較於單次移植具有較佳的5年PFS (53.9% vs 44.9%, HR: 0.74, p=0.036) ；而在5年OS上亦有顯著差異80.3% vs 72.6% (HR: 0.62, p=0.022)

  • 高風險族群：特別是在具有高風險細胞遺傳學特徵 (如 del(17p) 或 t(4;14)) 的病人中，雙次移植帶來的獲益更為明顯 (HR: 0.59)。

  • 試驗缺陷：此試驗所使用的誘導治療與維持治療”VMP”組合較弱，為更舊有的療法。而之所以此試驗病人能自兩次的自體幹細胞移植受益，有部分來自於舊有的療法治療深度不足。若使用目前NCCN指引所建議之Anti-CD38抗體加上VRd療法，很可能大大縮小了兩次的自體幹細胞移植的必要性與受益。

NCCN指引針對Tandem HCT的建議 (Category 2A)：綜合考量上述分歧的結果Tandem HCT 列為特定情況下的選項 (Option in select patients) 。

• 對於標準風險病人，單次移植後接續維持治療通常已足夠。

• 對於高風險細胞遺傳學特徵或在首次移植後未能達到非常好的部分緩解 (VGPR) 的病人，Tandem HCT 仍可考慮作為一種加強治療策略，以克服不良預後因子。

8.4 異體造血幹細胞移植 (Allogeneic HCT)

異體移植具有潛在的治癒能力，源於移植物抗骨髓瘤效應 (Graft-versus-Myeloma, GvM) 。然而，其高昂的移植相關死亡率和移植物抗宿主疾病 (GvHD) 風險限制了其於骨髓瘤的廣泛應用。⁽¹⁾

• 降低強度預處理 (Reduced-Intensity Conditioning, RIC)：為了降低TRM，RIC-alloHCT被廣泛研究。雖然RIC降低了早期死亡率，但復發率仍高，且長期GVHD仍是挑戰。

• NCCN指引建議：不建議將異體移植作為標準一線治療。僅保留給年輕、具有極高風險特徵、且對其他治療反應不佳的病人。並建議異體移植應在臨床試驗下進行。

8.5 移植後追蹤 (Follow-up After HCT)

移植後的追蹤策略旨在監測免疫重建、偵測早期復發及管理長期併發症。⁽¹⁾

• 常規監測：如同初次治療後的監測，需定期進行 CBC、生化檢查 (含腎功能、鈣離子) 、SPEP、UPEP 及血清 FLC。

• MRD 評估的關鍵時機：建議在移植後約100天進行骨髓檢查與MRD評估。這是一個關鍵的預後指標點。多項研究證實，移植後達到 MRD 陰性的病人，其 PFS 與 OS 顯著優於 MRD 陽性者。這項資訊可用於指導後續維持治療的強度或持續時間。

• 影像學確認：建議在移植後100天左右重複進行全身影像檢查 (特別是 PET/CT) ，以確認影像學上的完全緩解，這對於診斷時有髓外病變或大塊骨病變的病人尤為重要。