多發性骨髓瘤MM診療與藥物治療專業指引 (完整臨床實務手冊)
第十一章、接受過三線以上治療後的建議療法
發布日期：2025-12-28 更新日期：2026-01-04
後線免疫療法。當患者經歷了PI、IMiD及抗CD38抗體治療後 (通常稱為 Triple-Class Exposed 或 Refractory) ，疾病控制變得極為困難。NCCN指引建議此類病人接受強效的免疫療法，包括CAR-T細胞療法與雙特異性抗體，能帶來深度緩解的希望。(1)
11.1 嵌合抗原受體 T 細胞 (CAR-T) 療法
CAR-T 療法透過基因修飾患者自身的 T 細胞，使其表達能識別骨髓瘤細胞表面抗原 (主要是 BCMA) 的受體，進而精準殺滅癌細胞。
目前三線療法失效後，首選療法的CAR-T療法包含：Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel, Carvykti)與Idecabtagene vicleucel (Ide-cel, Abecma)。兩者均為與BCMA結合之CAR-T。具備雙表位結合能力，能增加與靶細胞的結合親和力。皆於其第二期三期試驗獲得相當亮眼的成績，能大幅延長此類預後較差之患者的無復發存活期。 (試驗數據詳見表11.1)
11.1.1 橋接治療 (Bridging Therapy) 之臨床應用：
CAR-T輸注前橋接治療。由於CAR-T細胞的製造過程需要數週時間，對於高腫瘤負荷量或病情惡化迅速的患者，應實施下一線的橋接治療。能控制疾病進展、維持患者的體能狀態以符合CAR-T輸注資格，更有助於降低輸注後CRS和ICANS的嚴重程度。(1)
11.2 雙特異性抗體 (Bispecific Antibodies)
即時性。雙特異性抗體能同時結合骨髓瘤細胞上的腫瘤抗原與T細胞上的CD3，將T細胞拉近癌細胞並活化其殺傷功能。此類藥物為即用型 (Off-the-shelf)，與CAR-T不同，無需等待製造，是CAR-T以外的重要選擇。
治療選擇包含靶向 BCMA x CD3之雙特異性抗體 (如Teclistamab、Elranatamab或Linvoseltamab) 與GPRC5D (G Protein-Coupled Receptor Class C Group 5 Member D) x CD3之雙特異性抗體Talquetamab。
合併療法- Teclistamab加上Daratumumab。根據其第三期MajesTEC-3試驗結果，Tec-Dara (Teclistamab劑量: 1.5 mg/kg QW in C1-2; 3 mg/kg Q2W in C3-6; 3 mg/kg Q4W in C7+)組別相較於其他二線療法能顯著延長PFS，HR低達0.17，是相當顯著的差異。未來有望能推向第二線治療。
GPRC5D x CD3雙特異性抗體的特殊副作用。常見皮膚相關事件 (如脫皮、指甲改變，約 67-70%) 和味覺障礙 (Dysgeusia, 約60%，但均為1/2級)，這與GPRC5D在皮膚及味蕾的低度表達有關。
11.3 其他療法與特定情況適用療法
除上述三線以後之首選方案外，NCCN 指引亦列出了多種「其他推薦」及「特定情況下有用」的方案，以應對不同的臨床需求。
Belantamab Mafodotin相關療法。為靶向BCMA的抗體藥物複合體 (ADC)，攜帶化療藥MMAF。其DREAMM-7第三期試驗為首個頭對頭試驗中擊敗Daratumumab的重要數據。但眼部副作用如角膜病變發生率較高 (79% vs 29%)，需眼科密切監測。NCCN 指引建議：第三線以後(含) Category 1 其他推薦方案。
t(11;14) 族群適用藥物-Venetoclax。t(11;14) 易位的MM細胞高度依賴BCL-2存活，t(11;14) 族群患者使用BCL-2抑制劑可能獲益。BELLINI三期試驗顯示 t(11;14) 亞組中差異更為顯著；在BCL2表現量高的亞組中也有類似之顯著差異。然而在venetoclax組別由於感染導致的死亡率較對照組為高 (7% vs 2%)，因此 NCCN指引強調僅限於 t(11;14) 患者使用。(74)
Selinexor + Dexamethasone (Xd) 療法。相對於許多新興藥物與療法，Xd組合治療效果不佳，亦因血液毒性之安全性疑慮，使其臨床使用受限。
11.4 其他化療方案
對於侵襲性極強或發生漿細胞白血病的患者，傳統的高劑量化療如 DCEP (Dexamethasone, Cyclophosphamide, Etoposide, Cisplatin) 或 VTD-PACE 仍被列為選項，用於快速降低腫瘤負荷量以進行後續移植或 CAR-T 橋接。
表11.1 多發性骨髓瘤NCCN指引接受過三線以上治療後建議療法
| 實驗/對照 | 關鍵試驗 | 納入族群 | 主要終點結果 | 試驗解讀 |
|---|---|---|---|---|
| 嵌合抗原受體 T 細胞 (CAR-T) 療法 | ||||
| Cilta-cel vs (PVd或DPd) | CARTITUDE-4, phase III RCT(67) | 419位R難治且經1-3線療法的患者 | mPFS: 未達到 vs 11.8 個月 (HR 0.26; p<0.001) 30個月OS: 76.4% vs 64.8%, HR: 0.55, p=0.0009); MRD陰性率: 60.6% vs 15.6% CRS: 76.1% (3/4級為1.1%) ICANS: 4.5% |
為第四線標準療法之一 根據第三期結果CAR-T可能推進到第二線治療 |
| Ide-cel vs標準三線療法五種方案 | KarMMa-3 phase III RCT(11) | 386位經2-4線治療的患者 | mPFS: 13.3 vs 4.4個月 (HR: 0.49; p<0.001) ORR為71% vs 42% (p<0.001) CRS: 88% (3/4級:5%) ICANS: 15%(3/4級: 3%) |
既往接受過2線以上治療 (含 IMiD, PI, anti-CD38) 患者的選項 此藥ICANS發生率較Cilta-cel高 |
| 雙特異性抗體 (Bispecific Antibodies) | ||||
| Teclistamab | MajesTEC-1(12) | 165位三類藥物難治之RRMM患者 | ORR: 63%; mPFS: 11.3個月 CRS: 72.1% (3級: 0.6%) 神經毒性: 57% (3/4級: 2.4%) |
|
| Teclistamab + Dara | MajesTEC-3, phase III RCT(69) | 587位1~3線療法 (包含lenalidomide與1個PI) RRMM患者 | mPFS: NR vs 18.1個月(HR: 0.17; P<0.0001)。MRD陰性率: 58.4% vs 17.1% (OR: 6.78) | 此療法建議需預防性使用免疫球蛋白及抗感染藥物。 |
| Elranatamab | MagnetisMM-3, phase II(70) | 未接受BCMA療法之RRMM患者 | ORR: 61.0%; CR: 35.0%. CRS: 57.7% (皆1/2級)，三級中性球低下: 48.8% |
劑量遞增設計及緩解後的給藥頻率調整 (由每週改為雙週) 有助於降低長期毒性 |
| Linvoseltamab | LINKER-MM, phase II(72) | 117 名三藥均抗藥之RRMM患者 | ORR: 71% CRS: 35%; ICANS: 7.7% |
復發後4線治療的患者選項之一 |
| Talquetamab | MonumenTAL-1, phase I/II (71) | 32位三類藥物難治RRMM患者(中位數: 6線療法) | ORR: 70% CRS: 77-80% Skin AEs: 67-70%, Dysgeusia: 60% |
須注意皮膚與味覺副作用 |
| 其他療法與特定情況適用療法 | ||||
| BVd vs DVd | DREAMM-7, phase III RCT (73) | 494位至少一線以上復發之RRMM患者 | mPFS: 36.6 vs 13.4 個月(HR: 0.41; P<0.001) 18個月OS: 84% vs 73% 角膜病變: 79% vs 29% |
首個頭對頭試驗擊敗Daratumumab的重要數據 眼部副作用如角膜病變需眼科追蹤 |
| Venetoclax+Vd vs Vd | BELLINI, phase III RCT (74) | 291位1-3線療法後復發之RRMM患者 | mPFS: 23.4 vs 11.4個月 (HR: 0.58); t(11;14)亞組: 36.8個月 vs 9.3個月, HR: 0.12); BCL2高表現量亞組: 30.1 vs 9.9個月 (HR: 0.37) |
在venetoclax組別由於感染導致的死亡率較對照組為高 (7% vs 2%)，因此 NCCN指引強調僅限於 t(11;14) 患者使用 |
| Xd(75) | STORM phase II trial | 3線以上(含)療法失效之RRMM患者 | ORR: 25.3% mPFS: 3.7個月 mOS: 8.6個月 |
適用接受過 2 種 PI、2 種 IMiD 及 1 種 anti-CD38 難治的患者 |
B: belantamab mafodotin; D: daratumumab; d: dexamethasone; pomalidomide; V: bortezomib; X: selinexor.
整本手冊的 PDF 與重點簡報摘要在手冊首頁。