第一章、肺癌病理學分類、分子基礎與病因學

1.1 肺癌的病理組織學分類與定義

• 肺癌作為全球與臺灣癌症死因之首 ⁽¹⁾，其病理組織學的精確分類是指導臨床治療決策的基石。根據世界衛生組織 (WHO) 的分類系統，肺癌主要分為小細胞肺癌 (Small Cell Lung Cancer, SCLC) 與非小細胞肺癌 (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) 兩大類。其中，非小細胞肺癌約占所有肺癌病例的 85%，是本指引探討的核心範疇。 ⁽²⁾

1.1.1 非小細胞肺癌的組織學分類 (Histological Classification)

• 非小細胞肺癌 (NSCLC) 並非單一疾病，而是異質性極高的腫瘤群。依據組織形態學與免疫組織化學染色 (IHC) 特徵，可細分為鱗狀細胞癌 (Squamous Cell Carcinoma)、腺癌 (Adenocarcinoma)、以及大細胞癌 (Large Cell Carcinoma)；後兩者又稱為非鱗狀癌 (Non-squamous)。鱗狀與非鱗狀NSCLC由於病因不同，在治療的選擇上有相當大的差異。 ⁽²⁾

• 鱗狀細胞癌 (Squamous Cell Carcinoma)。起源於中央氣管的鱗狀上皮細胞，與吸菸行為有著強烈的劑量依賴關係，其腫瘤細胞常呈現角化珠或細胞間橋等特徵。

• 腺癌 (Adenocarcinoma)。是目前最常見的組織型態，起源於肺部周邊呼吸道的黏液分泌細胞，其發生率在過去數十年間顯著上升，特別是在女性與非吸菸族群中。病理學上，腺癌可進一步區分為原位腺癌 (adenocarcinoma in situ, AIS) 、微浸潤腺癌 (Minimally invasive adenocarcinoma, MIA) 及浸潤性腺癌 (invasive adenocarcinoma)。

• 大細胞癌 (Large Cell Carcinoma)。一種未分化的非小細胞肺癌，缺乏腺癌或鱗狀細胞癌的特徵，通常生長迅速且預後較差。

1.2 全球及臺灣流行病學數據分析

• 根據 GLOBOCAN 2022 的全球統計數據，肺癌是發生率與死亡率最高的惡性腫瘤，估計全球有近 250 萬例新發病例與 180 萬例死亡病例，顯示其對全球健康的巨大威脅。 ⁽³⁾

• 依據臺灣衛生福利部 2021 年及 2022 年的癌症登記報告，肺癌已連續兩年位居臺灣新發癌症人數的首位，且長期佔據癌症死因的第一名。 ⁽⁴⁾ 特別值得注意的是，較高比例的肺腺癌以及非吸菸者罹癌。數據顯示，臺灣女性肺癌患者中，腺癌的比例極高，且其中超過九成患者終其一生未曾吸菸。這與西方國家肺癌多由吸菸引起的情況形成強烈對比。

• 此外臺灣男性肺癌中，雖然鱗狀細胞癌仍佔一定比例，但肺腺癌的比例亦呈現逐年上升的趨勢。這種流行病學的轉變，提示了在臺灣除了吸菸以外，尚有其他強大的致病因子，如基因遺傳易感性、環境暴露 (如空汙 PM2.5) 等，正在驅動肺癌的發生。

1.3 主要驅動基因突變：臨床意義與檢測建議

• 驅動基因。隨著分子生物學的進展，NSCLC的治療已進入精準醫療時代。特定的致癌驅動基因突變 (Oncogenic Driver Mutations) 被證實是腫瘤生長與存活的關鍵機制。對於所有新診斷的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者，特別是非鱗狀癌 (Non-squamous)，進行廣泛的分子檢測是目前的標準臨床建議。以下為常見的驅動基因及其臨床意義。 ^{(5) (6) (7)}

• RTKs (Receptor tyrosine kinase) 突變在NSCLC的意義。細胞表面的RTK為重要的訊號受體，它們的活化會啟動下游的多個信號通路，並調節細胞的增殖、存活、凋亡與遷移。當RTK發生基因突變時，這些訊號會被過度放大，關鍵訊號通路包括RAS-MET-ERK、PI3K-AKT、JAK-STAT等，會造成細胞過度增殖，導致癌症的產生。

1.3.1 表皮生長因子受體突變 (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor Mutation)

EGFR 突變是臺灣非小細胞肺癌中最關鍵的驅動基因。EGFR 突變會活化下游的 MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK) 路徑及其他致癌路徑，導致細胞增殖失控。

• 發生率與族群特徵： 在西方非鱗狀 NSCLC 患者中，EGFR 突變率約為 10-15%；然而在臺灣及亞洲地區，其發生率高達 50-60%。EGFR 突變具有顯著的族群特徵，主要發生於女性、不吸菸者及腺癌患者。 ⁽⁶⁾

• 常見突變型態：最常見為 Exon 19 Deletion (19 號外顯子缺失) 與 Exon 21 L858R 點突變，這兩者合佔所有 EGFR 突變的 85-90%，且均對 EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) 高度敏感。

• 罕見突變： 約佔 10%，包括L861Q, G719X, S768I 等。臨床證據顯示，Afatinib 對於某些罕見突變 (如 G719X, S768I) 具有較佳的療效。 ⁽⁸⁾

• Exon 20 插入突變 (Exon 20 Insertion)： 這是一群異質性高的突變，通常對第一代和第二代 TKI 具有抗藥性。而Amivantamab (一種針對 EGFR 和 MET 的雙特異性抗體) 已被證實對此類突變有效。在 PAPILLON三期試驗中，帶有Exon 20 insertion且未經治療的晚期NSCLC患者使用Amivantamab合併化學療法，相較於化療組能顯著延長PFS。 ^{(8) (9)}

• 抗藥性機制： 大多數患者在使用第一、二代 TKI 治療後會產生抗藥性，最常見的突變是 T790M 突變，約佔抗藥性的 50-60%。若產生T790M 突變需轉換使用第三代 TKI (如 Osimertinib)。

1.3.2 KRAS 基因

KRAS 是一種具 GTPase 活性的 G 蛋白，其突變會導致 MAP/ERK 路徑持續活化。

• 發生率： KRAS 突變在西方族群的肺腺癌中較常見 (20-30%)，與吸菸高度相關。但在臺灣，KRAS 突變率較低，約為 5-10%。 ⁽⁶⁾

• 臨床意義： KRAS 突變通常伴隨著對 EGFR TKI 的原發性抗藥，且與 EGFR 或 ALK 突變互斥。這群患者建議使用 KRAS G12C 突變抑制劑 (如 Sotorasib 和 Adagrasib) 。Sotorasib 在 CodeBreaK 100 試驗中顯示出 37.1% 的 ORR 與 12.5 個月的中位存活期 (mOS)。 ⁽¹⁰⁾

1.3.3 ALK 重排

• 發生率與特徵： ALK 重排在非鱗狀 NSCLC 中的發生率約為 4-8%。典型患者特徵為年輕 (中位年齡約 52 歲)、不吸菸或輕度吸菸者。 ⁽⁶⁾

• 機制與治療： 最常見的是 EML4-ALK 融合基因。ALK 陽性患者對 ALK 抑制劑反應極佳。第二代 ALK 抑制劑 Alectinib 在 ALEX 第三期臨床試驗中，展現了顯著優於第一代 Crizotinib 的無惡化存活期 (Median PFS: 34.8 個月 vs 10.9 個月, HR 0.43)，且對腦轉移有卓越的控制效果。 ⁽¹¹⁾

1.3.4 其他關鍵驅動基因

• ROS1 重排： 發生率約 1-2%，臨床特徵與 ALK 相似。Crizotinib 與 Entrectinib 為標準治療，近期 Repotrectinib 在 TRIDENT-1 試驗中對 ROS1 TKI 治療過患者顯示出 79% 的 ORR。 (12)

• MET Exon 14 Skipping： 發生率約 3-4%，常見於年長女性與不吸菸者。Capmatinib 與 Tepotinib 為核准用藥。 ⁽⁸⁾

• BRAF V600E： 發生率約 1-2%，可使用 Dabrafenib 併用 Trametinib 雙標靶治療。 ⁽⁸⁾

• RET 重排： 發生率約 1-2%，Selpercatinib 與 Pralsetinib 為針對性療法。 ⁽⁸⁾

• HER2 (ERBB2) 突變： 約佔 2-3%，主要是 Exon 20 插入突變。Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 在 DESTINY-Lung 02 試驗中證實了其療效。 ⁽¹³⁾

1.4 分子檢測建議流程

為了不錯失任何治療機會，NCCN 指引建議對於所有轉移性非鱗狀 NSCLC 患者，應進行包含上述所有驅動基因的廣泛分子檢測。考慮到檢體量有限，次世代基因定序是首選的檢測平台，能同時檢測多種基因變異。對於 RNA 融合基因 (如 ROS1, RET, NTRK, MET ex14 skipping)，RNA-based NGS 較 DNA-based NGS 具有更高的敏感度。對於鱗狀細胞癌患者，若為不吸菸者或混合型組織學特徵，亦強烈建議進行分子檢測。 ⁽⁸⁾