第七章、可切除肺癌 (stages I, II, IIIA) 之輔助治療的整合

• 外科治療已非早期肺癌唯一的措施。術前與術後輔助系統性治療的整合，從根本上改變了可切除第 I-IIIA 期 NSCLC 的治療面貌，旨在清除微小轉移病灶，降低復發風險，並延長存活期。

7.1 術前輔助化學免疫治療 (Neoadjuvant Chemo-Immunotherapy)

• 術前輔助治療的目標是縮小腫瘤 (腫瘤降期)，儘早治療微轉移，並評估體內對藥物的反應。

7.1.1 CheckMate 816：Nivolumab + 化療 ⁽²⁰⁾

CheckMate 816 是具里程碑意義的第三期臨床試驗，探討早期非小細胞肺癌患者，於術前使用含鉑雙藥化療，再加上Nivolumab 之療效。

• 試驗設計： 試驗納入可切除之第 IB (腫瘤 ≤ 4 cm) 至 IIIA 期 NSCLC 患者 (排除 EGFR/ALK 突變者)，並隨機分配接受 3 個週期的 Nivolumab (360 mg IV Q3W) + 含鉑雙藥化療，或僅接受3 個週期的含鉑雙藥化療。兩組患者於完成療程進行手術。

• 關鍵結果：

  • 主要結果-無事件存活期 (EFS)： Nivolumab + 化療組的中位 EFS 為 31.6 個月，顯著優於單獨化療組的 20.8 個月 (HR: 0.63；p = 0.005)。

  • 病理完全緩解率 (pCR)： Nivolumab + 化療組的 pCR 率顯著高於單獨化療組 (24.0% vs. 2.2%: OR: 13.94; p < 0.001)。這意味著近四分之一的患者在術後未發現殘存腫瘤細胞。

  • 整體存活期：在 3 年存活率為 73%對比61% (HR: 0.73)，顯示出強烈的存活獲益趨勢。

• 外科意涵： 加入 Nivolumab 並未增加手術併發症或導致手術延遲。事實上，免疫治療組因腫瘤縮小降期，需要全肺切除的患者比例反而較低。

7.1.2 KEYNOTE-671：圍手術期 Pembrolizumab ⁽¹⁹⁾

KEYNOTE-671 試驗探索了「三明治」式的圍手術期治療模式：術前使用 Pembrolizumab 加化療，術後繼續使用 Pembrolizumab 進行輔助治療。

• 試驗設計：試驗納入797位II-IIIB 期 NSCLC患者。實驗組接受術前 Pembrolizumab + Cisplatin 為基礎的化療共四個療程 →手術 →術後 Pembrolizumab 輔助治療共 13 個週期。對照組患者僅接受術前Cisplatin 為基礎的化療共四個療程以及安慰劑作為對照組。

• 關鍵結果：

  • 24個月的無事件存活期 (EFS)： 實驗組為62.4%，而對照組為40.6%。顯示pembrolizumab顯著降低疾病復發或死亡風險 (HR: 0.58; p < 0.0001)。

  • 整體存活期中位數：實驗組尚未達到，而對照組為 52.4 個月 (HR: 0.72; p = 0.0103)。

  • 病理完全緩解率pCR 率分別為 18.1% vs. 4.0% (p < 0.0001)。

• 臨床意義： 此試驗確立了圍手術期免疫治療作為可切除第 II-IIIB 期 NSCLC 的新標準，特別強調了術後持續免疫治療對鞏固療效的重要性。

7.2 術後輔助治療 (Adjuvant Therapy)

• 術後輔助治療針對的是 R0 切除後可能殘存的微小轉移病灶。 ⁽⁸⁾

• 輔助治療選擇：按照病人有無EGFR突變以及PD-L1的表現量大小，決定選用輔助標靶療法、免疫療法或是化學治療。

7.2.1 術後輔助化學治療 (Adjuvant Chemotherapy) ⁽⁸⁾

• 第IB與 IIA期肺癌，對於高風險患者，可考慮將化學治療作為輔助治療。高風險因素包括：

  • 分化不良的腫瘤

  • 血管侵入、臟層肋膜侵入、淋巴結狀態不明

  • 僅接受楔形切除、腫瘤大於 4 公分。

• 對於無法耐受 Cisplatin 治療的患者，可考慮使用 Carboplatin合併Paclitaxel、Gemcitabine 或Pemetrexed 。 Pemetrexed 僅限用於非鱗狀 NSCLC。

表7-1：NCCN指引建議之輔助化學療法 (Adjuvant chemotherapy) 與劑量 ⁽⁸⁾

7.2.2 輔助標靶治療：ADAURA (Osimertinib) ⁽¹⁷⁾

對於手術切除後的 EGFR 突變 (Exon 19 del 或 L858R) NSCLC 患者，ADAURA 試驗確立了早期NSCLC患者使用術後Osimertinib 為標準治療。

• 試驗設計： 第 IB-IIIA 期 EGFR 突變患者，術後 (可選擇接受或不接受輔助化療) 隨機接受 Osimertinib (80 mg QD) 或安慰劑治療 3 年。

• 24個月無病存活期 (DFS)： 在第 II-IIIA 期患者中，無論有無接受輔助性化療，Osimertinib 組的24個月DFS為90%，顯著長於安慰劑組的44% (HR: 0.17, p < 0.001)。而在整體 IB-IIIA 期人群中，DFS仍然有顯著差異 (HR: 0.20, p < 0.001)。

• 五年整體存活期：在整體 IB-IIIA 期人群中，Osimertinib 組為 88% 顯著優於安慰劑組為 78%，HR: 0.49; p < 0.001。

• 重要性：這是首個在輔助性標靶治療顯示出強大 OS 獲益的試驗，從根本上改變了 EGFR 突變肺癌的治療指引，並強調了早期肺癌進行基因檢測的必要性。

7.2.3 輔助免疫治療：IMpower010 (Atezolizumab) ⁽¹⁸⁾

IMpower010 評估了在含鉑輔助化療後，接續使用 Atezolizumab的療效。

• 試驗設計：收納族群為手術切除後的第 IB-IIIA 期 NSCLC患者 (視情況接受術後化療)，並隨機分派到實驗組接受atezolizumab 1200 mg IV Q3W持續16週期，或是對照組接受安慰劑。

• 關鍵結果 (DFS)：

  • 第 II-IIIA 期且 PD-L1 TC ≥ 1%： 這是主要療效分析群體。實驗組DFS中位數68.5相對於對照組的37.3 個月，Atezolizumab 降低了 30% 的復發風險。

  • 所有第 II-IIIA 期： HR: 0.79，p = 0.0205。

• 整體存活率： 目前存活率數據尚未完全成熟，僅在 PD-L1 高表達 (≥ 50%) 的亞組中觀察到了統計上顯著的獲益趨勢 (HR: 0.43)。

• 適應症： 基於此試驗，Atezolizumab 被核准用於 PD-L1 陽性 (≥ 1%) 的第 II-IIIA 期 NSCLC 術後輔助治療。

7.2.4 輔助免疫治療：KEYNOTE-091 (Pembrolizumab) ⁽³⁶⁾

KEYNOTE-091 試驗評估了術後使用 Pembrolizumab，且不論 PD-L1 表達狀態。

• 試驗設計：納入 IB-IIIA 期患者，術後 (可選擇接受或不接受輔助化療) 隨機接受 Pembrolizumab 200 mg IV Q3W或安慰劑治療各13個療程。

• 關鍵結果 (DFS)：術後Pembrolizumab 顯著改善了中位 DFS (53.6 個月 vs. 42.0 個月；HR: 0.76; p = 0.0014)。

• PD-L1 亞組： 與 IMpower010 試驗不同的是，此試驗在 PD-L1 < 1% 的族群中也觀察到了療效趨勢，顯示其獲益可能不完全依賴 PD-L1 表達。

• 適應症： Pembrolizumab 獲准用於第 IB-IIIA 期 NSCLC 的輔助治療，不論 PD-L1 狀態為何。