第十一章、晚期 NSCLC患者其他基因重排或突變之治療
發布日期：2026-09-23
本章目錄
以下為ALK與ROS1重排NSCLC患者之治療總覽圖：
11.1 ALK 重排 (ALK Rearrangement) 之非小細胞肺癌治療
ALK 基因重排發生於約 4-8% 的非鱗狀 NSCLC 患者，臨床特徵為年輕、不吸菸或輕度吸菸者，且常伴隨腺癌組織型態。ALK TKI 的發展極為成功，患者的中位存活期現已超過 5 年。 (8)
目前有多種 ALK TKI 可供選擇。由於第二代 (Alectinib, Brigatinib, Ceritinib) 與第三代 (Lorlatinib) 藥物在療效與腦部穿透力上均優於第一代 Crizotinib，故指引優先推薦使用第二或第三代藥物。而這些藥品之中副作用各有不同，臨床上需綜合考量病人共病症來選擇。
表11.1.1：ALK 歷代TKI總論
| TKI世代 | ALK TKIs | 藥理特色與臨床價值 |
| 第一代 | Crizotinib | 作用標的較廣，包括ALK, ROS1, MET。然而對於ALK陽性肺癌治療效果有限，且BBB穿透力不足。目前被列為較低之選擇建議。 |
| 第二代 | Alectinib, Brigatinib, Ceritinib |
二代TKI之治療效果，在其三期試驗都顯示出優於第一代TKI Crizotinib，且BBB穿透力足夠，能治療腦轉移病患。可用於第一線治療。 |
| 第三代 | Lorlatinib | 第三代TKI能克服G1202R 抗藥突變，且三期試驗都顯示其療效大幅優於第一代TKI-Crizotinib。目前為第一線治療選擇之一。 |
11.1.1 ALK 重排第一線首選 (NCCN Category 1)
第二、三代ALK TKI並列為一線治療首選。 (8)
Alectinib：ALEX試驗顯示Alectinib對比第一代crizotinib，顯著延長了PFS與OS的中位數。安全性方面須注意CPK (肌酸激酶) 升高與心搏過緩。(11)
Brigatinib：ALTA-1L試驗顯示brigatinib對比第一代crizotinib，顯著延長了PFS。而腦轉移的病人，brigatinib組別亦有顯著高的78%顱內客觀緩解率。然而本藥有可能發生獨特的早發性間質性肺炎 (EOPE) 風險，必須採用循序劑量 (前 7 天 90 mg QD，無礙後升至 180 mg QD)。(54)
Ceritinib：ASCEND-4試驗僅比較certinib與傳統含鉑化療的療效，並沒有與第一代TKI crizotinib進行頭對頭比較。其與crizotinib之相對療效未知，故非一線首選。(55)
Lorlatinib：在CROWN試驗中，lorlatinib對比第一代crizotinib，顯示極佳之治療效果。追蹤五年之PFS仍有60%，表示這六成病人成功達到長期控制。另一方面在腦轉移的病人，Lorlatinib展現極佳的 CNS 穿透力。而安全性方面需特別注意高血脂、認知功能障礙 及情緒變化等副作用。 (22)
表11.1.2 ALK重組NSCLC第一線治療之關鍵試驗數據
ALK重組 關鍵試驗 |
收納族群 | 實驗組/對照組 | 主要終點結果 | 試驗解讀 |
ALEX, phase III RCT (11) |
303位未經治療的ALK 陽性NSCLC患者 | Alectinib 600 mg BID vs Crizotinib | mPFS: 34.8 vs 10.9 個月 (HR: 0.43; p < 0.001)* 5-year OS: 62.5% vs 45.5%* |
Alectinib在ALK新診斷病人相較於crizotinib能顯著延長PFS, OS |
| ALTA-1L, phase III RCT (54) | 275位未經治療的ALK 陽性NSCLC患者 | Brigatinib 90 mg QD *7d, thens 180 mg QD vs Crizotinib | mPFS: 24.0 vs 11.0 個月 (HR: 0.49; p < 0.001)* intracranial ORR: 78% vs. 29%* |
Brigatinib在ALK新診斷病人相較於crizotinib能顯著延長PFS與腦轉移顱內控制率 |
| ASCEND-4, phase III RCT (55) | 376位未經治療的ALK 陽性NSCLC患者 | Ceritinib (因腸胃毒性建議450 mg隨餐) vs化療 | mPFS: 16.6 vs 8.1個月 (HR: 0.55; p < 0.001)* ORR: 73% vs 27%* mDOR: 23.9 vs 11.1個月 |
Ceritinib在ALK新診斷病人相較於化療能顯著延長PFS |
| CROWN, phase III RCT (22) | 296位未經治療的ALK 陽性NSCLC患者 | Lorlatinib 100 mg QD vs Crizotinib | mPFS: NR vs 9.3 個月 (HR: 0.19; p < 0.001)* 5-ys PFS: 60% vs 8% intracranial ORR: 82% vs. 23%* |
Lorlatinib於ALK新診斷病人相較於crizotinib能顯著延長PFS與腦轉移顱內控制率 |
11.1.2 ALK 重排第二線療法
若第一線治療失敗，後續選擇取決於前線用藥：
若一線使用 Alectinib / Brigatinib / Ceritinib 失敗，建議使用 Lorlatinib。
B7461001研究顯示對於接受過一種以上 ALK TKI 治療的患者，lorlatinib有接近五成的客觀反應率，且療效持續時間中位數長達一年。且針對 G1202R 這一常見的抗藥突變，Lorlatinib 是目前唯一有效的核准藥物。 (56)若一線使用 Crizotinib 失敗，可轉換為 Alectinib, Brigatinib, 或 Ceritinib。 (8)
Ceritinib 基於 ASCEND-5 試驗，在接受過crizotinib後復發之病人，相較於化療能顯著延長mPFS。 (57)
表11.1.3 ALK重組NSCLC第二線 (復發) 治療之關鍵試驗數據
ALK重組 關鍵試驗 |
收納族群 | 實驗組/對照組 | 主要終點結果 | 試驗解讀 |
| Study B7461001 phase II (56) | 215位已經受過ALK TKI治療之ALK陽性轉移性 NSCLC患者 | Lorlatinib | ORR: 48.5% mDOR: 12.5個月 |
Lorlatinib於至少一種ALK TKI失效後仍有接近5成之反應率。 |
| ASCEND-5, phase III RCT (57) | 231位已接受過crizotinib與至少一線化療後復發之病人 | Ceritinib 450 mg QD vs 化療 (pemetrexed + docetaxel) | mPFS: 5.4 vs 1.6個月(HR: 0.49) 嚴重不良反應: 43% vs 32% |
Ceritinib於crizotinib與化療失效後仍有顯著優於化療之療效 |
11.2. ROS1 重排之非小細胞肺癌治療
ROS1 重排約佔 NSCLC 的 1-2%。由於 ROS1 與 ALK 在激酶結構域上有高度同源性，部分 ALK TKI 亦對 ROS1 有效。
11.2.1 ROS1 重排第一線首選
Crizotinib。原設計為ALK抑制劑，但對於ROS1亦有抑制活性。在PROFILE 1001試驗中顯示對於ROS1重排且未經治療之患者，crizotinib能有約七成的客觀反應率。
Entrectinib。專為具有 CNS 轉移潛力的患者設計，腦部穿透力優於 Crizotinib，NCCN 建議對於有腦轉移患者優先考慮。
Repotrectinib
關鍵試驗結果：TRIDENT-1顯示repotrectinib於第一線與二線使用皆能有良好的反應率與PFS中位數。對於帶有 G2032R 抗藥突變的患者亦有 59% 的反應率。
抗抗藥性優勢：新一代 TKI，由於結構上的環型設計，對於solvent front mutation的ROS1仍有抑制效果。Repotrectinib為抗藥性患者提供了重要的新選擇。
11.2.2 ROS1 重排第二線療法
若一線使用 Crizotinib 或 Entrectinib 惡化，可考慮使用 Repotrectinib (尤其是針對 G2032R 突變) 或 Lorlatinib (雖屬 Off-label 或 2A 建議，但在 ROS1 也有活性)。
表11.2 ROS1重排NSCLC一、二線治療之關鍵試驗數據
ALK重組 關鍵試驗 |
收納族群 | 實驗組/對照組 | 主要終點結果 | 試驗解讀 |
| PROFILE 1001 phase I (58) | 51位ROS1突變的NSCLC患者 | Crizotinib 250 mg QD | ORR: 72%; mDOR: 17.6 個月; mPFS: 19.2個月; mOS: 51.4個月 |
客觀反應率高達7成但腦部穿透力差，腦轉移是常見的惡化模式 |
ALKA, STARTRK-1 & 2, phase I/II (59) |
53位未經治療之ROS1突變NSCLC病患 | entrectinib 600 mg QD | ORR: 77% mDOR: 24.6 個月 intracranial ORR: 55% |
客觀反應率高達7成且對於腦轉移病患之顱內控制效果佳 |
| TRIDENT-1, phase I/II (12) | 71位未經治療之ROS1突變NSCLC病患 | Repotrectinib (160 mg QD x 14 days, then 160 mg BID) | mPFS: 35.7個月; ORR: 79%; mDOR: 34.1個月 | 一線治療有79%反應率與長達34個月疾病控制期 |
| 56位經ROS1 TKI治療之ROS1突變NSCLC病患 | mPFS: 14.8個月; ORR: 38%; mDOR:14.8 個月 G2032R突變患者反應率: 59% |
經ROS1 TKI治療後仍有近四成反應率，且對於G2032R有療效 |
以下為其他類型突變之NSCLC治療總覽圖：
11.3 BRAF V600E 突變非小細胞肺癌治療
BRAF V600E 突變約佔 NSCLC 的 1-2%，與黑色素瘤不同，肺癌的 BRAF 突變常發生在吸菸者身上。單獨使用 BRAF 抑制劑效果不如雙重抑制劑 (BRAF + MEK)。
第一線治療有兩種組合選擇。分別為Dabrafenib + Trametinib以及Encorafenib + Binimetinib。由於是較小眾的族群，兩種治療皆由第二期臨床試驗證實期治療效果。目前NCCN指引將兩種組合列為Category 2A建議 (preferred)。
表11.3 BRAF V600E 突變NSCLC治療之關鍵試驗數據
| 關鍵試驗 | 收納族群 | 實驗組/對照組 | 主要終點結果 | 試驗解讀 |
| BRF113928, phase II (60) | 36位未經治療BRAF V600E 晚期NSCLC患者 | Dabrafenib 150 mg BID + Trametinib 2 mg QD | ORR: 64%; mPFS: 14.6 個月; mDOR: 10.4 個月 | 兩藥組合能達到64%反應率與超過一年的PFS。 |
| PHAROS, phase II (61) | 59位未經治療與39位已接受過一線治療BRAF V600E 晚期NSCLC患者 | Encorafenib 450 mg QD + Binimetinib 45 mg BID | ORR (一線): 75%; ORR (二線): 46%; mDOR (二線): 16.7月 治療相關副作用導致停藥: 15% |
兩藥組合在一線治療能達到75%客觀反映率，且二線仍有46%反應率 |
11.4 KRAS G12C 非小細胞肺癌突變治療
KRAS突變在西方人種的NSCLC盛行率高，約 25%，其中 G12C 亞型約佔 13%；然而在台灣僅5~10% NSCLC病人帶有KRAS突變。長期以來 KRAS 被視為「不可成藥 (Undruggable)」的標的，直到KRAS G12C 專一性抑制劑的問世。
目前 KRAS G12C 抑制劑主要核准於第二線或後線治療 (即含鉑化療與免疫治療失敗後)。可選用的二線藥物有sotorasib與adagrasib。兩者在第二期試驗上的數據，於經標準治療 (包括化療與免疫療法) 後的ORR與PFS及OS數值均相近。代表其相近之治療效果與臨床地位。
Sotorasib第三期CodeBreaK 200試驗：雖然mPFS顯著優於docetaxel組別，但長期追蹤之OS中位數結果卻無顯著差異。目前NCCN指引之建議已降階為category 2B。
若KRAS G12C 抑制劑失效。NCCN指引建議，基於兩藥品之相同藥理機轉與試驗結果，其中一種藥品失效不應替換另外一種，兩藥的抗藥性機制被認為是共通的。
表11.4 KRAS G12C突變NSCLC治療之關鍵試驗數據
| 關鍵試驗 | 收納族群 | 實驗組/對照組 | 主要終點結果 | 試驗解讀 |
| CodeBreaK 100, phase II (62) | 126位經標準治療之KRAS G12C NSCLC患者 | Sotorasib 960 mg QD | ORR: 37.1% mPFS: 6.8 個月 mOS:12.5 個月 |
Sotorasib於經標準治療後有37.1%客觀反映率 |
| CodeBreaK 200, phase III RCT (63) | 345位經含鉑化療與免疫療法後復發之KRAS G12C NSCLC患者 | Sotorasib 960 mg QD vs docetaxel | mPFS: 5.6 vs 4.5個月(HR: 0.66; p=0.0017)* mOS: 10.6 vs 12.5個月 嚴重治療相關不良反應: 11% vs 23% |
Sotorasib單方在一線化療失效後相較於二線化療更有效且安全 |
| KRYSTAL-1, phase I/II RCT (64) | 112位經含鉑化療與免疫療法後復發之KRAS G12C NSCLC患者 | Adagrasib 600 mg BID | ORR: 42.9%; intracranial ORR: 33% mDOR: 8.5個月 mPFS: 6.5個月 mOS: 12.6個月 |
Adagrasib 於前線化療與免疫失效後仍拒不分效果且對腦轉移病患具有顱內療效 |
11.5. MET Exon 14 Skipping (跳讀突變) 非小細胞肺癌治療
MET的生理意義。 MET為上皮細胞上的穿膜蛋白，其受質為HGF，而訊息傳遞路經稱為HGF/c-Met 路徑。與胚胎發育、傷口復原、以及癌症發育有關。MET 外顯子第十四段跳讀 (ex14 skipping) 為㇐種基因突變，會使得MET 蛋白上的E3 ligase binding site無法被ubiquitin 辨認，導致MET過度累積，進而造成促進細胞增生之結果。
MET ex14 skipping 突變約佔 3-4%，常見於高齡女性、非吸菸者，且可能表現為肺肉瘤樣癌 (Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma)。
一線治療選擇。兩種MET抑制劑capmatinib與tepotinib皆可選用。基於其第二期試驗之結果，NCCN將兩者列為category 2A之建議 (preferred)。
常見副作用。兩藥副作用相近，最常見之副作用為水腫。較嚴重者為肝毒性、胰澱粉酶或胰脂肪酶上升、與CPK上升。
表11.5 MET Exon 14 Skipping突變NSCLC治療之關鍵試驗數據
| 關鍵試驗 | 收納族群 | 實驗組/對照組 | 主要終點結果 | 試驗解讀 |
| GEOMETRY mono-1. phase II (65) | 60位未經治療與100位已經治療MET Exon14突變NSCLC患者 | Capmatinib 400 mg BID | 未經治療: ORR: 68%; mPFS: 12.4個月; 經治療: ORR: 41%; mPFS: 5.4個月 治療相關副作用導致停藥: 12% |
Capmatinib於未經治療患者有近七成客觀反應率 而在復發後則還有四成反應率 |
| VISION, phase II (66) | 164位未經治療與149位已經治療MET Exon14突變NSCLC患者 | Tepotinib 450 mg QD | 未經治療: ORR: 57.3% mPFS: 12.6個月 經治療: ORR: 45.0%; mPFS: 11.0個月 治療相關副作用導致停藥: 14% |
Tepotinib於未經治療患者有近六成客觀反應率 而在復發後則還有四成五反應率 |
11.6. RET 重排 (RET Rearrangement) 治療
RET的生理機制：RET為細胞膜上的跨膜蛋白，亦具有tyrosine kinase，其正常受質為鈣離子。當RET基因發生重排時，會造成RET下游相關的訊息傳遞呈現常態性的活化，導致細胞持續複製與增生。
RET抑制劑的歷史發展：以往多重激酶抑制劑 (MKIs) 只能達到約兩至四成反應率，還因過多的off-target效果而引發諸多副作用。為改善此問題，第一代選擇性 RET 抑制劑隨而被發展出來，包含 selpercatinib 與 pralsetinib，兩者皆可競爭性抑制位於 RET 膜內側的 ATP 結合位。
RET 重排NSCLC的第一線治療- RET抑制劑單一療法Selpercatinib或Pralsetinib：基於兩藥之二期樞紐性試驗，無論是新診斷或復發後之RET重組病人，試驗均顯示高治療反應率。NCCN指引基於這項結果給予category 2A之建議。
第二線治療則可以選擇cabozantinib等多重激酶抑制劑，然其反應率較低。 (8)
表11.6 RET 重排NSCLC治療之關鍵試驗數據
| 關鍵試驗 | 收納族群 | 實驗組/對照組 | 主要終點結果 | 試驗解讀 |
| LIBRETTO-001, phase I/II (67) | 39位未經治療與105位已經治療RET 重排NSCLC患者 | Selpercatinib 160 mg BID | 未經治療: ORR: 85% 6-months RR: 90% 經治療: ORR: 63%; mDOR: 17.5個月 CNS ORR: 91% |
Selpercatinib於未經治療病人能達到高達85%客觀反應率，二線治療則仍有6成 |
| ARROW, phase I/II (68) | 75位未經治療與136位已經治療RET 重排NSCLC患者 | Pralsetinib 400 mg QD | 未經治療: ORR: 72% mPFS: 16.5個月 經治療: ORR: 59%; mPFS: 13.0個月 CNS ORR: 91% |
Selpercatinib於未經治療病人能達到72%客觀反應率，二線治療則仍有近6成 |
11.7. HER2 (ERBB2) 突變治療
HER2 突變約佔 2-4%。這類患者對具有HER2活性之EGFR TKI (如 Afatinib, Dacomitinib) 反應不佳。
建議之後線治療- T-DXd (Trastuzumab deruxtecan)。
試驗設計與族群：第二期DESTINY-Lung02試驗納入152位HER2過度表現且經含鉑化療之NSCLC患者，使其接受T-DXd 5.4 mg/kg 與 6.4 mg/kg 兩種劑量。 (69)
試驗結果：ORR: 49% vs 56%。mDOR: 16.8個月 vs NE。
安全性疑慮-間質性肺炎：第三級以上 (含)不良反應: 38.6% vs 58.0%，間質性肺炎發生率：12.9% vs 28.0%。5.4 mg/kg 劑量的間質性肺炎風險較低，因此被確立為標準推薦劑量。使用時須監測肺部相關症狀。
11.8 NTRK 基因融合 (Gene Fusion) 治療
極為罕見 (<1%)，但對 NTRK 抑制劑反應極佳，屬於不分癌種 (Tissue-agnostic) 的治療標的。
第一線或後線治療可選用NTRK抑制劑，包括Larotrectinib 或 Entrectinib或Repotrectinib。
療效：根據三種藥品的二期臨床試驗，於一線治療ORR 為60~80%，且緩解持續時間長。
表11.8 NTRK 基因融合NSCLC治療之關鍵試驗數據
| 關鍵試驗 | 收納族群 | 實驗組 | 主要終點結果 | 試驗解讀 |
| NAVIGATE, phase I/II (70) | 159位已接受標準治療的NTRK融合陽性晚期固體腫瘤患者 | Larotrectinib 100 mg QD | ORR: 79% 第三級(含)以上副作用: 13% |
經治療之NTRK陽性患者能達到進8成客觀反映率，效果良好 |
| ALKA, STARTRK-1 & 2 (71) | 54位NTRK融合陽性晚期固體腫瘤患者 | Entrectinib 600 mg PO QD | ORR: 57% Intracranial mPFS: 14 months |
於NTRK陽性患者能達到將近6成客觀反映率 且對於腦轉移患者PFS超過一年 |
| TRIDENT-1 trial phase II (72) | 88 位未經或已經治療的NTRK融合陽性晚期固體腫瘤患者 | Repotrectinib 160 mg QD * 14D, then 160 mg BID |
未經治療: ORR: 62% 12個月 PFS: 64%; 經治療: ORR: 42% 12個月 PFS: 23% CNS ORR: 91% |
Repotrectinib於未經治療之NTRK陽性患者能達到6成客觀反映率，復發則還有四成 |
整本手冊的 PDF 與重點簡報摘要在手冊首頁。