第十二章、晚期無驅動基因NSCLC患者之治療

12.1 晚期無驅動基因之治療總體原則

• 免疫療法為導向之策略。晚期無驅動基因之NSCLC的第一線療法已由過去的化學治療，轉變為以免疫檢查點抑制劑為基礎的療法。至於免疫療法是否合併化療以及合併哪種化療，則須綜合考量三點：PD-L1 表現量、腫瘤組織學型態以及 病患體能狀態。 ⁽⁸⁾

• 若病人無法接受免疫療法-化學治療為主。對於這些患者，含鉑雙藥化學治療仍是標準治療。並須按照組織學型態是選擇適合的藥物組合。

• 反之若病人帶有驅動基因。即使患者 PD-L1 表現量很高，若同時帶有 EGFR 突變或 ALK 重組，標靶治療仍應優於免疫治療，因為這類驅動基因突變腫瘤對免疫治療的反應率通常較低，且先使用免疫治療可能增加後續使用 TKI 的毒性風險 (如間質性肺炎)。

12.1.1 免疫治療生物標記：PD-L1 表現量 (TPS) 檢測

• 對於無驅動基因患者，PD-L1(Programmed Death-Ligand 1) 的表現量是決定第一線治療策略的最關鍵生物標記。免疫檢查點抑制劑 (如 Anti-PD-1 或 Anti-PD-L1 抗體) 即是透過阻斷此路徑，重新活化 T 細胞對腫瘤的毒殺能力。

• 檢測建議： NCCN 指引強烈建議 (Category 1) 所有晚期 NSCLC 患者在第一線治療前進行 PD-L1 免疫組織化學染色檢測。 ⁽⁸⁾

• 分層標準-TPS： 雖然不同藥物使用不同的抗體平台 (如 Pembrolizumab 使用 22C3, Atezolizumab 使用 SP142)，但臨床上通常依據腫瘤細胞比例分數 (Tumor Proportion Score, TPS) 將患者分為三類：

  1. PD-L1 高表現 (High Expression)：TPS ≥ 50%。此族群對免疫單一治療反應最佳。

  2. PD-L1 低表現 (Low Expression)：TPS 1-49%。

  3. PD-L1 陰性 (Negative)：TPS < 1%。

12.1.2 按照表現量決定之免疫治療策略：

• PD-L1 ≥ 50%：單藥 Pembrolizumab 是標準且毒性較低的選擇。若腫瘤負荷大或需快速緩解，可考慮聯合化療。

• PD-L1 1-49% 或 <1%： 免疫聯合化療是標準，因為單藥在低表現族群效果不穩且效益較低。而在PD-L1<1% (陰性) 患者，使用pembrolizumab合併化療依然有生存優勢。⁽⁷⁶⁾

• 雙免疫療法 (Dual IO)： Nivolumab + Ipilimumab 在 CheckMate 227 顯示長尾效應，但早期惡化風險較高，故 CheckMate 9LA (加入兩次化療) 提供了更好的早期控制。

表 12-1：無驅動基因晚期 NSCLC 第一線免疫治療首選總覽

12.2 PD-L1 高表現第一線治療策略：免疫單一治療 (Immunotherapy Alone)

• 適用對象：對於 PD-L1 高表現 (TPS ≥ 50%) 且無免疫治療禁忌症 (如活動性自體免疫疾病、需使用高劑量類固醇等) 的患者，免疫單一治療是目前的標準首選方案。此策略能讓患者免於化學治療的副作用(如骨髓抑制、噁心嘔吐、掉髮)，同時獲得優異的存活效益。

Pembrolizumab (Keytruda)

• KEYNOTE-024試驗納入305位未經治療且 EGFR/ALK 陰性、PD-L1 高表現族群，顯示相較於標準含鉑化療，Pembrolizumab能顯著延長整體存活期中位數。其意義在於證明了在高度篩選的族群中，單純的免疫治療不僅副作用較低，其療效更顯著優於傳統化療，實現了「免化療 (Chemo-free)」的治療願景。 ⁽⁷³⁾

Atezolizumab (Tecentriq)

• Atezolizumab 的第三期IMpower110 試驗評估了單藥在不同 PD-L1 表現量族群中的療效。結果顯示於未經治療EGFR/ALK 陰性之NSCLC，僅在腫瘤細胞表現比率 (TC) ≥ 50% 或腫瘤浸潤免疫細胞 (IC) ≥ 10%族群，相較於化療組的整體存活期中位數才有顯著差異。若為低表現量則未達到顯著差異。 ⁽⁷⁴⁾

Cemiplimab (Libtayo)

• Cemiplimab 的三期EMPOWER-Lung 1試驗納入 PD-L1 TPS ≥ 50% 的晚期 NSCLC 患者，結果顯示Cemiplimab 單獨療法相對於含鉑雙藥化療，於整體存活期中位數有顯著優勢。惡化後交叉 (Crossover) 至免疫治療組，亦不影響結果。 ⁽⁷⁵⁾

表 12-2：PD-L1 ≥ 50% 患者第一線免疫單一治療關鍵試驗比較

12.3. 第一線治療策略二：免疫治療合併化學治療 (ImmunoChemotherapy)

• 適用病患：對於 PD-L1 表現量較低 (TPS < 50%) 的患者，或者雖然 PD-L1 高表現但腫瘤負擔極大 (High Tumor Burden)、病情惡化迅速需快速緩解症狀的患者，免疫檢查點抑制劑合併化學治療是標準的治療選擇。

• 理論基礎： 化學治療可透過殺死腫瘤細胞釋放腫瘤抗原，改變腫瘤微環境，使其更利於免疫細胞浸潤，進而與免疫檢查點抑制劑產生協同作用。

12.3.1 非鱗狀細胞癌 (Non-Squamous NSCLC) 之組合方案

• 化療選擇：通常使用Pemetrexed與含鉑化療合併。針對非鱗狀細胞癌 (主要是肺腺癌)，因Pemetrexed機轉為抑制葉酸代謝路徑，對鱗狀細胞效果較差及較低的毒性。

• 免疫檢查點藥物之選擇：可以選擇Pembrolizumab、Atezolizumab、Cemiplimab三種再與化學治療合併。

• 對於PD-L1 表現量<1% (陰性) 的病患，首選療法為Pembrolizumab聯合化療。KEYNOTE-189試驗分群分析中顯示，PD-L1 表現量陰性病患仍有整體存活率優勢。相對而言Cemiplimab的EMPOWER-Lung 3試驗則未顯示出陰性病患的優勢。

12.3.2 鱗狀細胞癌 (Squamous NSCLC) 之組合療法

• 鱗狀細胞癌化療選擇：通常使用 Taxanes (紫杉醇類) 或 Gemcitabine與含鉑合併療法。不適用 Pemetrexed，因其缺乏特定的酵素 TS，導致 Pemetrexed 效果差且毒性高。

• 免疫檢查點藥物之選擇：可以選擇Pembrolizumab、Cemiplimab兩種，再與化療合併。

• 與非鱗狀細胞癌相同，對於PD-L1 表現量<1% (陰性)的病患，首選療法為Pembrolizumab聯合化療。因為KEYNOTE-407試驗分群分析中，PD-L1 陰性病患亦有整體存活率優勢。相對而言Cemiplimab的EMPOWER-Lung 3試驗則未顯示出陰性病患的優勢。

12.4. 第一線治療策略三：雙免疫檢查點組合療法

• 雙免疫治療策略旨在同時阻斷兩個不同的免疫檢查點路徑：PD-1/PD-L1 與 CTLA-4。

• PD-1/PD-L1 抑制劑 (如 Nivolumab, Durvalumab)： 主要作用於腫瘤微環境，恢復效應 T 細胞的毒殺功能 (Effector Phase)。

• CTLA-4 抑制劑 (如 Ipilimumab, Tremelimumab)： 主要作用於淋巴結，促進 T 細胞的啟動與增生 (Priming Phase)。

• 療效與免疫相關不良反應之取捨。兩者結合理論上具有互補加成效果，特別是可能有助於建立長期的免疫記憶，但並用時會大幅增加免疫相關毒性，特別是與CTLA-4 抑制劑的施打劑量與次數有關。因此在臨床上的使用會大幅受限。因此多數時候並非首選。

12.4.1 Nivolumab + Ipilimumab + 有限週期化療 (CheckMate 9LA) ⁽⁸²⁾

• 此策略的設計理念是減少化療次數，但又希望能避免純免疫治療起效較慢的缺點。

• 臨床定位： NCCN Category 1 建議但非首選 (other recommended)。適合因腫瘤負擔大或症狀明顯，需要在治療初期利用化療快速控制病情的患者。僅 2 週期的化療可提供早期的疾病控制，隨後由雙免疫治療接手維持長期效應。

12.4.2 Nivolumab + Ipilimumab (CheckMate 227) ⁽⁸³⁾

• 這是一個完全不含化療 (Chemo-free ) 的純免疫治療方案。

• 臨床定位： 雖然 NCCN 列為 Category 1 推薦但非首選 (other recommended)，ASCO 指引對此持保留態度，因為在存活曲線上可看到交叉，治療前期疾病惡化比率較高，因免疫療法起效較慢。臨床上，此方案通常保留給強烈拒絕化療、或因共病無法耐受化療的患者。

12.4.3 Durvalumab + Tremelimumab + Chemotherapy (POSEIDON) ⁽⁸⁴⁾

• 臨床定位：提供了另一種雙重免疫合併化療的選擇，且 Tremelimumab 採取有限劑量給藥 (75 mg IV Q3W*4療程)，試圖在療效與副作用間取得平衡。根據POSEIDON試驗結果，NCCN 列為 Category 1 推薦，但基於副作用考量，目前非首選建議 (other recommended)。

• 單免疫合併化療。試驗中的durvalumab合併化療的組別，同樣相對於化療組，能顯著延長整體存活率中位數。因此也是可以選用的療法之一，其免疫相關副作用較低。

表12.4 雙免疫檢查點組合療法之關鍵試驗結果

12.5. 無法接受免疫療法的第一線治療策略：組織學導向的化學治療

儘管免疫治療是主流，但仍有一部分患者不適合接受免疫治療，包括： ⁽⁸⁾

1. 患有自體免疫疾病 (如紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎)。

2. 需要長期使用高劑量類固醇 (Prednisone > 10 mg/day)。

3. 曾接受器官移植。

4. 嚴重感染狀態。

對於這些患者，含鉑雙藥化學治療仍是標準治療。此時，組織學型態是選擇藥物的唯一依據，因為某些化療藥物在特定組織型態中效果較好或毒性較低。

12.5.1 非鱗狀細胞癌 (Non-Squamous NSCLC)

• 非鱗狀細胞癌標準處方：Cisplatin/Carboplatin + Pemetrexed。

  • 含鉑組合化療的兩大選擇-Platinum + Pemetrexed vs Platinum + Gemcitabine。
    根據Scagliotti 等人的2008年發表的第三期試驗結果，在非鱗狀癌患者中Pemetrexed組的整體存活期顯著優於 Gemcitabine 組 (12.6 vs 10.9 個月, p=0.03)。 ⁽⁸⁵⁾

  • 然而在鱗狀細胞癌患者中，Pemetrexed 組的整體存活期反而較Gemcitabine組為差 (9.4 vs 10.8 個月, p=0.05)。因 Pemetrexed 的機轉為抑制葉酸代謝路徑，而鱗狀細胞癌通常表現較高濃度的 Thymidylate Synthase (TS)，導致藥物敏感性較差，故不適用於鱗狀癌。

• Pemetrexed維持治療 (Maintenance Therapy-PARAMOUNT試驗) 。

  • 根據PARAMOUNT試驗，939 位晚期非鱗狀NSCLC 的患者接受了四個週期的 Pemetrexed-Cisplatin 誘導治療後，隨機分派到給予Pemetrexed 500 mg/m2 Q3W或是安慰劑。結果顯示Pemetrexed 組整體存活率中位數為 13.9 個月；安慰劑組為 11.0 個月 (HR: 0.78; P=0.0195)。 ⁽⁸⁶⁾

  • 結論：在 4-6 週期誘導化療後病情穩定或緩解，應持續使用 Pemetrexed 單藥維持治療。

• 含 Bevacizumab 處方：Carboplatin + Paclitaxel/Pemetrexed + Bevacizumab。

  • 關鍵試驗：ECOG 4599 試驗納入878位非鱗狀NSCLC晚期患者，結果顯示 Carboplatin + Paclitaxel 基礎上加入 Bevacizumab，可將整體存活率中位數從 10.3 個月顯著延長至 12.3 個月 (HR: 0.79, p=0.003)。 ⁽⁸⁷⁾

  • 出血風險：然而加入 Bevacizumab會顯著增加嚴重出血風險 (4.4% vs 0.7%)

  • 禁忌症： 由於 Bevacizumab 會增加出血風險，鱗狀細胞癌患者絕對禁用 (其腫瘤常位於中央氣管且易咳血)。此外有腦轉移未治療、控制不良高血壓或近期有咳血病史者亦不適用。

  • 第二化療選擇Pemetrexed vs Paclitaxel： PointBreak 試驗比較了 bevacizumab加上Pemetrexed或Paclitaxel，結果顯示兩者 OS 無顯著差異 (12.6 vs 13.4 個月)，但前者的毒性 (如血液毒性、掉髮、神經病變) 較低，因此臨床上使用 Pemetrexed 較為普遍。 ⁽⁸⁸⁾

12.5.2 鱗狀細胞癌 (Squamous NSCLC)

• 標準處方： Cisplatin/Carboplatin + Gemcitabine 或 Docetaxel 或 Paclitaxel。

  • 基於Scagliotti 等人之第三期試驗結果，Pemetrexed於鱗狀細胞癌次族群的療效劣於Gemcitabine。因此鱗狀癌的化療選擇主要依賴 Gemcitabine 或紫杉醇類藥物。 ⁽⁸⁵⁾

• nab-Paclitaxel (Abraxane) 相對於Paclitaxel的優勢：

  • 關鍵試驗：Socinski等人於2012年發表的第三期試驗比較了 nab-Paclitaxel + Carboplatin 與傳統 Paclitaxel + Carboplatin於晚期NSCLC 的患者的療效。 ⁽⁸⁹⁾

  • 結果：在鱗狀細胞癌次族群中，nab-Paclitaxel 組的客觀緩解率顯著較高 (41% vs 24%)。

  • 安全性： nab-Paclitaxel 不需使用溶劑 (Cremophor EL)，因此過敏反應風險低，不需預防性類固醇，且周邊神經毒性較低。

  • 老年族群： 在 > 70 歲的患者中，nab-Paclitaxel 組顯示出顯著的存活獲益 (19.9 vs 10.4 個月)，使其成為老年鱗狀癌患者的優選。

表12-5：常見晚期NSCLC化學組療法劑量與關鍵試驗結果