第十章、晚期 NSCLC患者EGFR 突變治療
發布日期：2026-09-23
本章目錄
- 10.1 EGFR突變於晚期NSCLC之意義與對應之標靶藥品
- 以下是晚期 NSCLC患者EGFR 突變治療的總覽圖：
- 10.2 EGFR典型突變治療 (Exon 19 deletion, L858R) 第一線治療
- 10.2.1單獨使用Osimertinib為第一線首選。(Category 1)
- 10.2.2 Osimertinib 聯合化療之使用條件。
- 10.3 EGFR突變二線治療 (Second-line Therapy)
- 10.4 EGFR Exon 20 Insertion (ex20ins) 突變NSCLC治療
- 10.5. 腦膜轉移 (Leptomeningeal Disease, LMD) 的處理
10.1 EGFR突變於晚期NSCLC之意義與對應之標靶藥品
表皮生長因子受體 (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 突變是台灣非鱗狀 NSCLC 患者中最常見的驅動基因變異，約佔 50-60%。最常見的兩類突變為外顯子 19 缺失 (Exon 19 deletion) 和外顯子 21 點突變 (L858R) ，統稱為典型突變 (Common Mutations)。這些突變導致tyrosine kinase區域的持續活化，進而驅動腫瘤細胞增生。歷代TKI對於典型突變都具有治療效果，但其臨床試驗結果仍有差異。 (8)
表10.1：EGFR 歷代TKI總論：
| TKI世代 | EGFR TKIs | 藥理特色與臨床價值 |
| 第一代 | Gefitinib, Erlotinib | 作用機轉為與ATP競爭EGFR kinase中的結合口袋。然而使用第一代EGFR TKI的患者，治療期間約一半可能得到後天性T790M的突變。且大型臨床試驗顯示其治療效果不如二代。 |
| 第二代 | Afatinib Dacomitinib |
其結構設計上與第一代相近，不過與EGFR產生不可逆共價鍵。然而這也讓二代TKI有較多的off-target，副作用如腹瀉與甲溝炎較第一代為多，且無法克服T790M之抗藥性。 |
| 第三代 | Osimertinib Lazertinib |
兩藥特地為T790M等抗藥性基因進行設計改良。且對於BBB的穿透度良好，在腦部轉移的肺癌病人仍能達到部分腦轉移控制率。目前osimeertinib為適應症最廣的TKI，Lazertinib則因為VTE等特殊副作用列為後線特殊情況使用。 |
| 第四代 | 異位調解抑制劑 | 目前尚未有FDA核准之此類藥品上市 |
以下是晚期 NSCLC患者EGFR 突變治療的總覽圖：
10.2 EGFR典型突變治療 (Exon 19 deletion, L858R) 第一線治療
10.2.1單獨使用Osimertinib為第一線首選。(Category 1)
針對典型 EGFR 突變的晚期 NSCLC 患者，第三代 EGFR TKI Osimertinib 為NCCN指引建議之首選 (category 1)。FLAURA試驗顯示其優於一代TKI的療效、以及較佳的安全性，已確立為第一線治療的首選標準。 (8) (42)
Osimertinib優點：
抗藥性較低：同時抑制 EGFR 敏感性突變與 T790M 抗藥突變
腦轉移治療效果：於腦轉移的患者中，Osimertinib 亦顯著降低了疾病惡化風險。
藥物選擇性：機轉上對Wild-type EGFR的抑制較弱，因此皮疹與腹瀉副作用較輕。
10.2.2 Osimertinib 聯合化療之使用條件。
雖然FLAURA2試驗證實，第一線治療使用Osimertinib 聯合化療，相較於單獨使用Osimertinib 更能降低新診斷EGFR 突變患者的復發風險，但代價是Grade 3 以上副作用顯著增加，主要是化療相關的血液毒性與噁心嘔吐，需謹慎評估患者耐受性。(43) (44)
適用條件：針對腫瘤負荷極大、預期預後較差患者。
10.2.3 其他一線治療選擇
雖第一、二代TKI (如Gefitinib、Erlotinib、Afatinib、Dacomitinib) 非首選，但在特定臨床情境下仍具價值。然就治療效果而言一代TKI兩者相近；而第二代TKI在療效上優於第一代TKI，但代價是副作用較大。
表10.2：EGFR典型突變第一線治療的關鍵試驗數據
第一線關鍵 試驗設計 |
收納族群 | 實驗組/對照組 | 主要終點結果 | 試驗解讀 |
FLAURA Phase III RCT (42) |
556 位未經治療的 EGFR 突變 (Ex19del 或 L858R) 晚期 NSCLC 患者 | Osimertinib 80 mg QD vs Gefitinib 250 mg QD or Erlotinib 150 mg QD | mPFS: 18.9 vs 10.2個月 (HR:0.46; p<0.001)* mOS: 38.6 vs 31.8 個月(HR: 0.80; p = 0.046)* Gr. 3/4 AEs: 34% vs 45% |
Osimertinib於第一線使用治療效果優於一代TKI，且副作用較少 |
| FLAURA2 Phase III RCT (43) (44) | 557位未經治療的 EGFR 突變 (Ex19del 或 L858R) 晚期 NSCLC 患者 | Osimertinib (80 mg QD) +含鉑雙藥化療四療程 vs Osimertinib (80 mg QD) | mPFS: 25.5 vs 16.7個月(HR: 0.62, p < 0.001)* mOS: 47.5 vs 37.6 個月 |
Osimertinib聯合化療能顯著延長PFS與OS，但代價是聯合化療中會有較多三級以上副作用 |
NCT01203917 Phase IV single-arm (45) |
1060位未治療第IIIA/B/IV期, EGFR突變型晚期NSCLC患者 | Gefitinib 250 mg QD | ORR 69.8% mPFS: 9.7個月 median OS 19.2個月 Gr. 3/4 AEs: 15% |
第一代Gefitinib在一線治療上為有效且耐受性高的治療選擇 |
OPTIMAL Phase III RCT (46) |
164位未治療IIIB/IV EGFR突變型非小細胞晚期NSCLC患者 | Erlotinib 150 mg QD vs 標準化療 |
mPFS: 13.1 vs 4.6 個月* 嚴重治療相關不良反應: 14% vs 2% |
第一代Erlotinib在一線治療上相較於傳統化療為有效且安全之選擇 |
| LUX-Lung 3 Phase III RCT (47) | 1269位未治療IIIB/IV EGFR突變型非小細胞晚期NSCLC患者 | Afatinib 40 mg QD vs pemetrexed + cisplatin 6療程 |
mPFS: 11.1 vs 6.9個月 (HR: 0.58; p=0.001)* mPFS (Ex19del 或 L858R): 13.8 vs 6.9 個月 (HR: 0.47; p=0.001)* mOS: 28.2 vs 28.2個月 |
第二代Erlotinib在一線治療上相較於傳統化療更有效然長期效益mOS沒有顯著優勢 |
| ARCHER 1050 Phase III RCT (48) | 452位新診斷EGFR 突變 (Ex19del 或 L858R) 晚期 NSCLC 患者 | Dacomitinib 45 mg QD vs gefitinib 250 mg | mPFS: 14.7 vs 9.2個月 (HR: 0.59, p<0.0001)* mOS 34.1 vs 26.8個月 (HR: 0.76, p=0.044)* 嚴重治療相關不良反應: 9% vs 4% |
Dacomitinib在第一線治療上相較於第一代TKI能顯著延長PFS與OS 但副作用較多 |
10.3 EGFR突變二線治療 (Second-line Therapy)
復發後二次切片之重要性。當患者在接受第一代或第二代 EGFR TKI (Gefitinib, Erlotinib, Afatinib) 治療後發生疾病惡化，必須進行二次組織切片或液態切片 (Liquid Biopsy) 以釐清抗藥機制。最常見的抗藥機制為 Exon 20 T790M 突變 (約佔 50-60%)。
10.3.1 T790M突變之治療首選：Osimertinib。
AURA3試驗證實這類病人在一線TKI失效後，接受osimertinib相較於化學治療能顯著延長PFS中位數 (10.1個月對比4.4個月)，雖然OS中位數未達顯著差異，但有優於化療組之趨勢。(詳見下方表格)
10.3.2 Osimertinib 失敗之二線療法
當患者對 Osimertinib 產生抗藥性，治療選擇變得有限且極具挑戰性。抗藥機制多樣，包括 MET 擴增、C797S 突變、HER2 過度表現、或組織型態轉化 (如轉為小細胞肺癌)。
首選二線療法：Amivantamab + 化療 (針對 EGFR 突變惡化後)
藥物機轉： Amivantamab 是一種全人源化 EGFR/MET 雙特異性抗體，能同時標靶 EGFR 與 MET 路徑，並透過免疫細胞介導的細胞毒殺作用 (ADCC) 清除腫瘤細胞。
關鍵試驗：MARIPOSA-2 試驗納入在 Osimertinib 失效後的患者，使用 Amivantamab與TKI-lazertinib聯合化療三合一療法、或Amivantamab聯合化療二合一療法對比單純化療組，都能顯著延長疾病控制時間。基於三合一療法的安全性考量，NCCN指引建議二合一為Osimertinib失效後的首選療法。
加入第三代TKI-Lazertinib之安全性疑慮： 聯合 Lazertinib 組雖然 PFS 更長 (8.3 個月)，但靜脈血栓栓塞 (VTE) 風險大幅增加，臨床使用需謹慎監測並考慮預防性抗凝血劑。
含鉑雙藥化療 (Platinum-based Chemotherapy)
若患者尚未接受過化療，Pemetrexed + 鉑金類化療仍是以往的標準後線治療。 (8)
表10.3：EGFR典型突變二線治療的關鍵試驗數據
第二線關鍵 試驗設計 |
收納族群 | 實驗組/對照組 | 主要終點結果 | 試驗解讀 |
AURA3 Phase III RCT (49) |
419位第一線 TKI 治療失敗且帶有 T790M 突變的NSCLC患者 | Osimertinib (80 mg QD) 含鉑雙藥化療 | mPFS: 10.1 vs 4.4 個月 (HR: 0.30; p < 0.001)* mOS: 26.8 vs 22.5個月 (HR: 0.80; p=0.227) ORR: 71% vs 31%* |
T790M突變病人二線使用osimertinib能有71%客觀反映率，且相對於化療能顯著延長PFS |
| MARIPOSA-2 Phase III RCT (50) | 657位 Osimertinib 治療失敗的 EGFR 突變 NSCLC 患者 | Amivantamab + Lazertinib + 化療 vs Amivantamab + 化療 vs 含鉑雙藥化療 |
mPFS: 8.3 vs 6.3 vs 4.2個月 (前兩組相對於化療HR: 0.44, p < 0.001; HR: 0.48, p < 0.001) CNS PFS: 12.8 vs. 12.5 vs. 8.3個月 |
Osimertinib 失效後，使用 Amivantamab 聯合化療能顯著延長PFS，成為新的標準後線治療 |
10.4 EGFR Exon 20 Insertion (ex20ins) 突變NSCLC治療
EGFR Exon 20 Insertion佔所有 EGFR 突變的 4-10%。這類突變導致立體結構改變，使藥物與EGFR結合口變窄，導致傳統 EGFR TKI (第一、二、三代) 難以結合，療效極差 (除了少數如 A763_Y764insFQEA突變 (非亂碼，屬於讀框內插入型突變) 對 Osimertinib 可能敏感)。
10.4.1 Exon 20 Insertion (ex20ins) 治療第一線首選
Amivantamab 聯合化療為此類病人之首選療法，目前NCCN之指引建議列為category 1。PAPILLON試驗證實了 Amivantamab 聯合化療效果顯著優於單純化療。
過去這類患者只能接受傳統化療，預後不佳。雙特異性抗體的出現改變了這一局面。
Mobocertinib 已非治療選項。曾獲 FDA 加速核准，但因其確認性第三期試驗 EXCLAIM-2 未能達到 PFS 的主要終點 (與化療相比無顯著差異 )，藥廠已於全球市場自願撤回該藥物 (53)。因此，本指引不再推薦 Mobocertinib 作為治療選項。
10.4.1 Exon 20 Insertion (ex20ins) 二線療法-
Amivantamab單藥治療。在CHRYSALIS試驗納入Exon 20 insertion化學治療失效的病人，試驗顯示Amivantamab單藥治療仍有40%客觀反應率，且PFS長達8個月。
Sunvozertinib為新的可能二線選擇。根據WU-KONG1B試驗，其收納Exon 20 insertion化學治療失效的病人，證實二線使用Sunvozertinib單藥療法能達到45%左右的客觀反應率。並於2025年 獲得FDA 加速核准。
表10.4：EGFR Exon 20 Insertion突變一、二線治療的關鍵試驗數據
Ex20ins 關鍵試驗 |
收納族群 | 實驗組/對照組 | 主要終點結果 | 試驗解讀 |
| PAPILLON Phase III RCT (50) | 308位未經治療的 EGFR Exon 20 ins NSCLC患者 | Amivantamab + 化療 vs含鉑雙藥化療(Carboplatin-Pemetrexed) | mPFS: 11.4 vs 6.7個月(HR: 0.40; p<0.001)* ORR: 73% vs 47% mOS: NR vs 24.4個月 |
Amivantamab聯合化療相較於化療能顯著延長ex20ins病人PFS |
EXCLAIM-2 Phase III RCT (53) (Failed) |
354位局部晚期或轉移之新診斷Exon 20 ins NSCLC患者 | Mobocertinib 160 mg QD vs含鉑雙藥化療 | mPFS: 9.6 vs 9.6 個月(HR: 1.04; P=0.803) ORR: 32% vs 30% G≥3 diarrhea: 20% vs 1% |
Mobocertinib療效於新診斷ex20ins患者中並未優於傳統化療 |
CHRYSALIS Phase I Cohort D (52) |
81位已接受過含鉑化療失敗後的 Exon 20 ins NSCLC患者 | Amivantamab | ORR: 40%; mDOR: 11.1 個月; mPFS: 8.3 個月; mOS: 22.8 個月 | Amivantamab療法在ex20ins化療失效後的病人仍有四成反應率 |
| WU-KONG1B Phase II (81) | 85位局部晚期或轉移之Exon 20 ins NSCLC化療復發患者 | Sunvozertinib 200 mg QD | ORR: 45.9%, mDOR: 11.1 個月 G≥3 diarrhea: 2.2% |
Sunvozertinib療法在ex20ins化療失效後的病人仍有45%反應率 |
10.5. 腦膜轉移 (Leptomeningeal Disease, LMD) 的處理
Osimertinib 高劑量 (160 mg QD)：
關鍵試驗：BLOOM (Phase I) (51)：
本試驗納入41位已發生腦膜轉移之非小細胞肺癌患者，使用高劑量Osimertinib 160 mg 顯示出 62% 的神經系統反應率；客觀反映率41%；整體存活期中位數達 11 個月。目前被NCCN指引列為 Category 2A 建議之療法。
整本手冊的 PDF 與重點簡報摘要在手冊首頁。