第十四章、非小細胞肺癌用藥副作用管理

• TKI 的副作用通常源於其對特定激酶路徑的抑制 (On-target effect) 或對非目標激酶的干擾 (Off-target effect)。⁽⁹⁷⁾

14.1 EGFR-TKI：皮膚與胃腸道毒性管理

• 表皮生長因子受體 (EGFR) 抑制劑是臺灣肺腺癌病患最常使用的標靶藥物。由於 EGFR 廣泛分佈於皮膚角質細胞與腸道上皮細胞，抑制此路徑的標靶要會破壞皮膚屏障與黏膜完整性。

14.1.1 皮疹與痤瘡型皮疹 (Rash/Acneiform Eruption)

皮疹是 EGFR-TKI 最具標誌性的副作用，發生率在第一代藥物 (Erlotinib, Gefitinib) 與第二代藥物(Afatinib, Dacomitinib) 中尤為顯著。 ⁽⁹⁸⁾

• 臨床表現： 通常在治療開始後 1-2 週出現，表現為伴有搔癢感的丘疹或膿皰，好發於皮脂腺豐富區域 (臉部、頭皮、胸背部)。這並非細菌感染引起的痤瘡，而是無菌性的發炎反應。

• 預防策略建議-每日保濕與防曬： 建議病患在開始治療時即使用不含酒精的保濕乳液每日兩次，並嚴格執行防曬措施 (使用SPF > 30的防曬乳每日兩次)，因紫外線會加劇發炎反應。

• 藥物治療：

  • 輕度 (Grade 1)：維持保濕，可局部使用 Hydrocortisone 軟膏或 Clindamycin 凝膠。

  • 中度 (Grade 2)：加入口服四環黴素類抗生素 (如 Doxycycline 100mg BID 或 Minocycline)，這類藥物主要利用其抗發炎特性而非殺菌效果。以及中強效類固醇 (如：Betamethasone軟膏、Fluocinonide軟膏)

  • 重度 (Grade 3)：暫時停用EGFR TKI，並考慮加入短期口服類固醇 (0.5 mg/kg/day 5至7天)，待症狀緩解後減量重新給藥。

14.1.2 甲溝炎 (Paronychia)

• 機制與表現：通常發生於治療數月後。指甲周圍組織紅腫、疼痛，甚至化膿，嚴重影響病患行走或手部功能。 ⁽⁹⁸⁾

• 預防策略建議：

  • 保持手足乾燥清潔，穿著寬楦頭鞋襪。

  • 定期修剪指甲但不做過度修飾。

  • 每日使用稀釋的白醋或優碘浸泡患部。

  • 嚴重肉芽組織增生時，需照會皮膚科進行硝酸銀燒灼或部分指甲拔除術。

• 治療策略：

  • 使用局部類固醇或口服四環黴素類抗生素。

14.1.3 腹瀉 (Diarrhea)

• 發生率：第二代藥物 Afatinib 與 Dacomitinib 的腹瀉發生率最高，Osimertinib 相對較低。

• 病理機制：EGFR 抑制導致腸道氯離子分泌增加，引起分泌性腹瀉。 (98)

• 管理策略：

  • 飲食衛教：少量多餐，補充電解質水分。避免高纖維、乳製品、辛辣或油膩食物。

  • 藥物介入： 病患應隨身攜帶 Loperamide。一旦發生不成形便，立即服用 4 mg，隨後每 2-4 小時服用 2 mg，直至腹瀉停止 12 小時。若 24 小時後仍無效，需就醫排除感染性腹瀉或脫水風險，並考慮暫停 TKI。

14.2 ALK/ROS1-TKI：心血管、視覺與神經毒性

• ALK 與 ROS1 抑制劑雖然療效顯著，但其副作用譜系與 EGFR-TKI 截然不同，臨床監測重點需轉向心臟與神經系統。

14.2.1 心搏過緩 (Bradycardia)

• 關聯藥物：Crizotinib, Alectinib, Brigatinib, Ceritinib。

• 機制：ALK 抑制劑可能影響心臟傳導系統。

• 監測重點： 定期監測心率與血壓。若出現症狀性心搏過緩 (暈眩、昏厥)，應審視是否合併使用 β-blockers 或鈣離子通道阻斷劑 (Non-DHP CCB)，並考慮調整劑量。

14.2.2 視覺障礙 (Visual Disturbances)

• 關聯藥物： Crizotinib (發生率極高，約 60%)。

• 表現： 視覺殘影、畏光、光適應障礙。通常發生在晨起或光線變化時。

• 衛教： 這屬於視網膜效應而非視神經毒性，通常不需停藥，症狀會隨適應而減輕。需提醒病患夜間駕駛或操作機械時需格外小心。

14.2.3 中樞神經系統 (CNS) 毒性：Lorlatinib 的特殊挑戰

第三代 ALK 抑制劑 Lorlatinib 為了克服抗藥性突變並穿透血腦障壁，其分子設計使其在腦中濃度極高，導致獨特的 CNS 副作用。

• 症狀表現：

  • 認知功能障礙： 記憶力減退、注意力不集中、語言組織困難。

  • 情緒改變： 易怒、焦慮、憂鬱，甚至出現自殺意念。

• 管理策略： 治療前應評估病患的基礎精神狀態。一旦出現 Grade 2 以上的 CNS 毒性，應立即暫停用藥。臨床經驗顯示，減量 (如從 100 mg 減至 75 mg 或 50 mg)通常能有效改善 CNS 副作用且維持對腫瘤的抑制效果。

• 高血脂症： Lorlatinib 極易引起高膽固醇血症與高三酸甘油酯血症。約 80% 以上病患需合併使用 Statin 類藥物 (如 Rosuvastatin) 或 Fibrates 進行管理，以預防心血管事件或胰臟炎。

14.2.4 間質性肺病 (ILD/Pneumonitis)

• 雖然發生率較低 (1-3%)，但在所有 ALK/ROS1 TKI (特別是 Brigatinib) 與 EGFR TKI (Osimertinib) 中均可能發生，且可能致命。

• 可能症狀：乾咳、進行性呼吸困難、發燒。

• 診斷：高解析度電腦斷層顯示毛玻璃狀病變 (Ground-glass opacities)。

• 處置與預防： 立即永久停藥，並給予高劑量類固醇治療。Brigatinib 在初始治療時需採 "Run-in" 劑量 (前 7 天 90mg，之後升至 180mg) 以降低早發性肺毒性風險。

14.3 RET-TKI 與其他標靶藥物毒性

1. RET 抑制劑 (Selpercatinib, Pralsetinib)：

   • 高血壓： 需常規監測血壓。

   • 出血風險： 術前需評估停藥時間。

   • Selpercatinib 特有毒性： 過敏反應，表現為發燒、皮疹與肝功能指數上升；QT 間期延長。

2. MET 抑制劑 (Capmatinib, Tepotinib)：

   • 周邊水腫：發生率極高 (可達 50% 以上)。這往往導致病患行走困難與生活品質下降。建議抬高患肢、穿著彈性襪，必要時使用利尿劑。

   • 光敏感：需嚴格防曬。

表 14：非小細胞肺癌酪胺酸激酶抑制劑 (TKI) 毒性總整理 ⁽⁹⁷⁾

下圖為化療與免疫相關副作用之預防與處置方式：

14.4 Cisplatin腎毒性之預防與管理

• Cisplatin 作為化療組合療法的基石，在 NSCLC 術後輔助治療及晚期一線治療中仍佔不可或缺的地位。然而，腎毒性若未妥善預防，將導致急性腎損傷甚至慢性腎衰竭。

14.4.1 腎毒性病理機制與風險因子

順鉑進入體內後，會在腎臟近端腎小管細胞內累積。

• 直接細胞毒性：順鉑活化細胞內的凋亡與壞死路徑，導致腎小管細胞死亡。

• 發炎反應：引發強烈的局部發炎反應，招募發炎細胞進一步破壞組織。

• 血管損傷：導致腎血管收縮，造成缺血性傷害。
  這些機制共同導致腎絲球過濾率下降、血清肌酸酐上升及電解質流失。

高風險族群包括：高齡、脫水、低白蛋白血症、高尿酸血症及合併使用其他腎毒性藥物的病患。

14.4.2 輸液與利尿策略：實證與爭議

預防順鉑腎毒性的核心原則是「稀釋尿中藥物濃度」與「縮短藥物與腎小管接觸時間」。

• 輸液治療 (Hydration) - 黃金標準
  生理食鹽水 (Saline) 輸液是預防腎毒性最有效的手段。氯離子 (Cl-) 的高濃度有助於維持順鉑在尿液中的穩定狀態，減少其轉化為更具毒性的水合型態。

• 建議方案 (參考 ESCP SIG 建議)： ⁽⁹⁹⁾

  • 總量： 目標維持尿量 > 3-4 公升/天，持續 2-3 天。

  • 預防性輸液 (Pre-hydration)： 給藥前 12 小時開始，以 100 mL/hr 給予生理食鹽水。

  • 給藥期間與之後： 順鉑須泡製於含氯溶液中，給藥後持續輸液至少 24 小時。

  • 居家照護： 鼓勵病患在化療後 3 天內大量飲水。

• 3.2.2 利尿劑 (Diuretics) 之使用
  過去常規使用 Mannitol 或 Furosemide 來強迫利尿，但現代證據顯示其效益存疑。

• Mannitol：雖然早期理論認為 Mannitol 可減少細胞腫脹，但臨床研究 (如 Santoso et al., 2003) 指出，與單純輸液相比，加入 Mannitol 並未顯著降低腎毒性，甚至在某些重複給藥的週期中，使用 Mannitol 組別的腎功能惡化更明顯。 ⁽¹⁰⁰⁾

• Furosemide： 可能加劇脫水，進一步惡化腎灌流，不建議常規用於預防腎毒性。

• 結論： 除非病患有Fluid Overload的風險，否則單純且充足的生理食鹽水輸液優於合併使用利尿劑。

14.4.3 電解質異常與補充

順鉑造成的腎小管損傷會導致電解質的重吸收障礙，最常見的是低鎂血症 (Hypomagnesemia)。

• 低鎂血症： 發生率極高，且可能在單次給藥後就出現。低鎂往往伴隨難以矯正的低鉀血症與低鈣血症。

• 處置建議： 所有的順鉑輸液計畫中，必須常規加入鎂離子 (Magnesium Sulfate) 與鉀離子 (KCL)，而非等到發生異常才補充。建議在化療後 3-5 天監測 SCr 與電解質濃度。

14.4.4 細胞保護劑：Amifostine 的角色

Amifostine 是一種有機硫磷酸化合物，能清除自由基並保護正常細胞。 ⁽¹⁰¹⁾

• 臨床限制： 雖然有效，但 Amifostine 本身副作用顯著，包括嚴重的低血壓 (Hypotension)、噁心嘔吐、打噴嚏與潮紅。

• 給藥注意事項：

  • 若必須使用，需在給藥前 24 小時暫停所有降血壓藥物。

  • 給藥期間每 5 分鐘監測血壓。若SBP大幅下降(如下降 > 20-50 mmHg)，立即停止輸注。

  • 由於其副作用與操作複雜性，臨床實務上不建議常規使用。

14.5 Pemetrexed 血液毒性與黏膜毒性之預防：

• 必須補充 葉酸 (Folic acid) 400-1000 mcg/daily (治療前 7 天開始) 與 維生素 B12 1000 mcg IM Q9W，以顯著降低血液與腸胃道毒性。 ⁽¹⁰²⁾

14.6 免疫相關副作用 (Immune-Related Adverse Events, irAEs)

免疫治療透過活化 T 細胞攻擊腫瘤，但也可能導致免疫系統攻擊正常組織。irAEs 可發生在任何器官，發作時間不可預測。 ⁽¹⁰³⁾

14.6.1 irAEs常見部位：

• 皮膚：皮疹、搔癢(最常見，通常早期出現)。

• 腸胃道：腹瀉、結腸炎 (Colitis) 。需監測排便次數，排除感染。

• 內分泌：甲狀腺功能低下/亢進 (需定期監測 TSH, fT4)、腦下垂體炎、第一型糖尿病。內分泌副作用通常是永久性的，需長期荷爾蒙補充。

• 肺部：間質性肺炎 (Pneumonitis)。這是最嚴重且可能致死的副作用。症狀包括咳嗽、呼吸困難、血氧下降。

• 肝臟：肝指數 (AST/ALT) 升高。

14.6.2 分級管理原則 (Grading & Management)：

• Grade 1 (輕微)：通常可繼續治療，密切監測，給予症狀治療。

• Grade 2 (中度)：暫停免疫治療，直到副作用緩解至 Grade 1 或消失。若持續不退，考慮開始使用類固醇 (Prednisone 或 Methylprednisolone IV 0.5-1 mg/kg/day)。若為皮膚毒性則可使用強效外用類固醇。

• Grade 3 (嚴重)：暫停免疫治療。立即開始高劑量皮質類固醇 (口服Prednisone 1-2 mg/kg/day 或靜脈Methylprednisolone)。類固醇需在 4-6 週內緩慢減量 (Taper)。若 48-72 小時無效，需考慮免疫抑制劑 (如 Infliximab)。

• Grade 4 (危及生命)：通常永久停止 ICPi 治療 (內分泌副作用除外)。需住院並給予高劑量類固醇及更強的免疫抑制治療 (如 Infliximab)。