十四、HER2陽性轉移性乳癌之治療選擇 (5)

14-1. HER2陽性轉移性乳癌的診斷確認與治療目標

• HER2陽性（HER2+）轉移性乳癌（MBC）佔所有乳癌的約 20-25%。此亞型由於 HER2 原癌基因的擴增和過度表達，傳統上預後較差，但得益於標靶治療的發展，現已成為高度可治療的疾病 。

診斷標準與重新檢測的重要性

• HER2陽性的標準定義是透過免疫組織化學染色（IHC）評分為 3+ 或 IHC 2+ 但經螢光原位雜交（FISH）或其他原位雜交（ISH）方法確認為基因擴增陽性（ISH+）。值得注意的是，轉移性疾病的 HER2 狀態可能與原發灶不同。因此，臨床指南強烈建議在診斷轉移性疾病時，應盡可能對轉移病灶進行重新切片（Repeat Biopsy），以重新確認雌激素受體/黃體素受體（ER/PR）和 HER2 狀態。若狀態發生變化，應以轉移灶的最新結果來指導當前的藥物治療決策。

治療原則與目標

• HER2 標靶治療是所有 HER2+ MBC 患者的基石，除非患者有心臟功能嚴重受損等絕對禁忌症。治療的目標不僅是緩解症狀（Palliation），更重要的是最大化疾病控制、延長總體生存期（OS），並盡可能地維持患者的生活品質（QoL）。在多種有效的標靶藥物問世後，優化治療的順序成為臨床決策的關鍵。

14-2. 一線標準治療：Pertuzumab + Trastuzumab + Taxane (T-P-H 組合)

對於無心臟禁忌症且適合化療的 HER2+ MBC 患者，一線標準治療方案為雙標靶抗體 Pertuzumab 與 Trastuzumab 聯合 Taxane 類化療藥物（如 Docetaxel 或 Paclitaxel）。此組合基於其在臨床試驗中提供的顯著生存益處，被指引列為首選（NCCN 優先推薦 Docetaxel 組合，Category 1）。

核心試驗依據與療效數據：CLEOPATRA 試驗 ⁽³¹⁾

CLEOPATRA 是一項隨機、雙盲、安慰劑對照 III 期試驗，旨在比較 Pertuzumab 或安慰劑加入 Docetaxel 和 Trastuzumab (T-H-D) 作為 HER2+ MBC 一線治療的療效 。

• 無疾病惡化存活期（PFS）: Pertuzumab 組合顯著延長了疾病控制時間。相較於對照組，中位 PFS 分別為 18.5 個月 vs 12.4 個月，HR: 0.68; p < 0.001。

• 總體生存期（OS）: 最終分析顯示，Pertuzumab 的加入帶來了顯著的生存期延長。中位 OS 分別為 56.5 個月 vs 40.8 個月，HR 0.68; p < 0.0001 。

這一試驗結果確立了 T-P-H 組合作為 HER2+ MBC 一線治療的黃金標準地位。在 Taxane 化療部分結束（通常 6 個週期）後，如果疾病沒有進展，應持續使用 Trastuzumab 和 Pertuzumab 進行維持治療，直到疾病進展或出現不可耐受的毒性 。

14-3. 二線標準治療：Fam-trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)

對於一線 T-P-H 方案治療後疾病進展的患者，Fam-trastuzumab Deruxtecan (T-DXd, Enhertu®) 已成為 NCCN 和 ASCO 推薦的首選二線治療，這得益於其在頭對頭試驗中展現的卓越療效。

核心試驗依據與療效數據：DESTINY-Breast03 試驗 ⁽³²⁾

DESTINY-Breast03 試驗是一項關鍵的 III 期試驗，直接比較 T-DXd 與過去的標準二線藥物 Ado-trastuzumab Emtansine (T-DM1) 在先前接受過 Trastuzumab 和 Taxane 治療的 HER2+ MBC 患者中的療效。

• 無疾病惡化存活期（PFS）: T-DXd 展現出顯著的優越性。中位 PFS 分別為 28.8 個月 vs 6.8 個月，HR 0.33; p < 0.0001。

• 總體生存期（OS）: T-DXd 顯著降低了死亡風險。24 個月 OS 率為 77.4% vs 69.9%，HR 0.64; p = 0.0037。

這一結果將 HER2+ MBC 的二線標準從 T-DM1 轉變為 T-DXd。

副作用管理要點：間質性肺病（ILD）

T-DXd 作為一種抗體藥物複合體（ADC），雖然療效顯著，但具有導致間質性肺病或肺炎（ILD/Pneumonitis）的潛在風險，且可能致命。在 DESTINY-Breast03 試驗中，T-DXd 組的藥物相關 ILD 發生率約為 15%。醫療人員須強調讓患者監測呼吸系統症狀（如咳嗽、呼吸困難、發燒）。一旦懷疑，應立即暫停 T-DXd，並啟動皮質類固醇治療和臨床評估。

14-4. 三線及後線治療選擇與選藥依據

在 T-DXd 之後，治療序列的選擇取決於疾病特性和患者的曾接受過的治療方案。

1. Tucatinib 聯合治療：針對中樞神經系統（CNS）轉移 ⁽³⁴⁾

   • 方案： Tucatinib + Trastuzumab + Capecitabine。

   • 選藥依據： NCCN 推薦作為三線或後線方案，尤其對於患有腦轉移的患者至關重要。Tucatinib 作為一種口服小分子抑制劑，具有穿透血腦屏障的特性。

   • 試驗依據：HER2CLIMB 試驗 顯示，Tucatinib 組合顯著改善了 PFS（HR: 0.54，中位 PFS 7.8 個月 vs 5.6 個月，p < 0.001）和 OS（HR: 0.66，中位OS 21.9 個月 vs 17.4 個月，p=0.005）。對於腦轉移患者，PFS 益處尤為顯著（HR: 0.48）。

2. Ado-trastuzumab Emtansine (T-DM1):

   • 在 T-DXd 成為二線標準後，T-DM1 主要用於不適合 T-DXd 的患者，或作為 Tucatinib 組合後的一線選擇。其療效基於 EMILIA 試驗（相較於 Lapatinib + Capecitabine，OS HR 0.68）。T-DM1 的主要毒性包括血小板減少和肝酶升高。 ⁽³³⁾

3. 其他後線方案：

   • Neratinib + Capecitabine： NALA 試驗顯示，此組合相較於 Lapatinib + Capecitabine 可延遲 CNS 症狀干預時間，並輕微改善 PFS（8.8個月 vs 6.6個月, HR: 0.76, P=0.0059）。

   • Margetuximab + 化療： 作為三線或後線方案，SOPHIA 試驗顯示 Margetuximab 輕微改善 PFS（5.8個月 vs 4.9個月, HR: 0.76，p = 0.03）。 ⁽³⁶⁾

   • Trastuzumab 可聯合其他化療單藥（如 Docetaxel, Vinorelbine, Capecitabine），特別是當 T-DXd 和 Tucatinib 方案都失敗時，可以選擇 Trastuzumab 繼續結合非蒽環類化療藥物進行治療。

14-5. HER2陽性轉移性乳癌核心臨床試驗數據彙整