十五、HER2-low（IHC1+或2+/FISH-）轉移性乳癌之治療 (5)

15-1. HER2-low 乳癌的定義與臨床意義

HER2-low 的定義

HER2-low 乳癌被定義為免疫組織化學染色（IHC）評分為 1+ 或 IHC 2+ 但經原位雜交（ISH）檢測結果為陰性（ISH-）的乳癌。ASCO/CAP 指引指出，雖然不正式認可「HER2-low」這一術語，但病理實驗室應區分 IHC 0 與 1+，以便識別可能適用 Fam-trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 治療的患者。

臨床意義的轉變

HER2-low 亞型估計佔所有乳癌患者的 60%。這是一個異質性群體，其中大多數（65-83%）為荷爾蒙受體陽性（HR+）。歷史上，此類患者的治療與標準 HER2-陰性疾病（即 IHC 0）相同，傳統 HER2 標靶治療對其療效不佳。然而，T-DXd 的出現徹底改變了這一局面，將 HER2-low 定位為一個新興的、適用標靶治療的亞型。

15-2. Fam-trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) 的應用與療效

T-DXd 的作用機制優勢

T-DXd 之所以能有效治療 HER2-low 疾病，在於其獨特的結構。它具有高藥物/抗體比（DAR=8）以及可裂解的連接子 (linker)。另外其有效payload（拓撲異構酶 I 抑制劑 DXd）能夠在腫瘤微環境中釋放，並透過「旁觀者效應」（Bystander Effect）殺死鄰近的低表達 HER2 或甚至無表達 HER2 的腫瘤細胞。

核心試驗依據與療效數據：DESTINY-Breast04 試驗 ⁽³⁰⁾

DESTINY-Breast04 試驗是一項 III 期隨機試驗，比較 T-DXd 與醫師選擇的單藥化療 (physician-choice chemotherapy, PCC) 在 HER2-low MBC 患者中的療效。

• 選藥依據： 適用於已接受至少一線化療的轉移性 HER2-low 乳癌患者；若為 HR+ 疾病，則需在接受內分泌治療後進展。

• HR+/HER2-low 亞組 PFS： T-DXd 顯著延長 PFS中位數 (10.1 個月 vs 5.4 個月, HR 0.51; p < 0.001)。

• HR+/HER2-low 亞組 OS： T-DXd 相較於 PCC能顯著延長中位 OS (23.9 個月 vs 17.5 個月，HR 0.64; p = 0.003)。

• 總體 HER2-low 亞組 OS： T-DXd 相較於 PCC 能顯著改善 OS (23.4 個月 vs 16.8 個月，HR 0.64; p = 0.001)。

這些數據支持 T-DXd 成為 HER2-low MBC 的首選二線及後線治療，無論 HR 狀態如何。

15-3. HER2-low 治療序列與毒性管理

治療序列考量

1. HR+/HER2-low 患者： 由於大多數 HER2-low 患者為 HR+，治療上應優先遵循 HR+ 疾病的標準，即一線使用內分泌聯合 CDK4/6i 治療。只有在內分泌治療失敗，且隨後接受過至少一線化療（或疾病進展迅速需要化療）後，T-DXd 才是替代傳統單藥化療的優選選項。

2. TNBC/HER2-low 患者： 在免疫檢查點抑制劑（若適用）和/或 PARP 抑制劑治療失敗後，T-DXd 成為重要的後線治療選擇。

15-4. HER2-low 定義與 T-DXd 核心臨床試驗數據 (DESTINY-Breast04) ⁽³⁰⁾